Étude clinique exploratoire de la sonde d'activation des neutrophiles (NAP) pour l'imagerie moléculaire optique dans les poumons humains (NAP)

Les lésions pulmonaires aiguës (ALI)/le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) sont cliniquement importants (16 % des patients sous ventilation mécanique contractent une ALI, dont un tiers meurent), mais aucun traitement pharmacologique n'a montré d'impact significatif sur les résultats. Cela est dû en partie à une stratification inadéquate des patients atteints d'ALI/SDRA à prédominance de neutrophiles et à l'incapacité de déterminer l'activité de la maladie et donc de cibler le traitement.

L'imagerie moléculaire (IM) offre une stratégie potentielle pour visualiser l'activité des neutrophiles in vivo in situ. En effet, la TEP FDG a été utilisée pour imager l'activité des neutrophiles, mais ce n'est pas une modalité au chevet du patient, et déplacer les patients gravement malades vers des scanners à distance est dangereux et coûteux et il n'existe actuellement aucune solution MI « intelligente » au chevet du patient qui puisse guider, au niveau cellulaire/ niveau fonctionnel, la voie diagnostique ou thérapeutique chez les patients atteints de maladie pulmonaire inflammatoire. En effet, en soins intensifs, il existe un besoin spécifique de diagnostiquer rapidement les patients dont les échanges gazeux se détériorent, en particulier ceux dont la radiographie pulmonaire (CXR) est masquée. Ces infiltrats CXR résultent de nombreuses causes, notamment l'insuffisance cardiaque, la surcharge liquidienne, la pneumonie secondaire et l'ALI/ARDS. Tous nécessitent des traitements différents mais, à l'heure actuelle, les options permettant de distinguer ces affections sont très limitées, ce qui entraîne une thérapie antimicrobienne empirique « à l'aveuglette » et la non-correction de l'affection primaire. Il existe maintenant un besoin pressant de stratifier rapidement ces patients pour éclairer la mise en œuvre ciblée de thérapies ciblées spécifiques.

Les neutrophiles activés et leurs produits histotoxiques, en particulier l'élastase neutrophile humaine (HNE), ont été spécifiquement impliqués dans la pathogenèse de l'ALI/SDRA, et il existe un intérêt clinique considérable pour les nouveaux médicaments dans ce domaine. Cependant, il n'existe actuellement aucun moyen de déterminer rapidement si de nouveaux candidats thérapeutiques exercent leurs effets prédits in situ dans le poumon humain avant de se lancer dans des essais cliniques majeurs. Une telle solution accélérerait inévitablement le cheminement des nouveaux médicaments vers l'application clinique.

La solution proposée : l'endomicroscopie laser confocale à base de sondes (pCLE) combinée à l'instillation intra-pulmonaire directe de microdoses (pharmacologiquement inactives et non toxiques) d'une «smartprobe» (NAP) hautement spécifique et sensible détectera l'activité des neutrophiles et la présence de HNE actif dans les poumons des patients ventilés en USI.

pCLE lui-même fournit en toute sécurité des images haute résolution en temps réel du poumon humain à une résolution cellulaire in situ. Seul, cependant, il ne fournit aucune information fonctionnelle ou moléculaire. Les chercheurs se sont donc lancés dans un programme de découverte pour synthétiser des sondes intelligentes hautement sensibles, détectables par pCLE et spécifiquement dirigées contre les événements inflammatoires clés. Cela offre une nouvelle dimension d'application clinique pour cette technologie de pointe. NAP, le prototype est désormais validé in vitro et in vivo où il est efficace à une dose < 10µg et génère un puissant signal fluorescent en < 30 sec. Notre étude pilote vise à appliquer l'utilité combinée de pCLE et NAP chez des volontaires sains et des patients atteints d'une maladie pulmonaire inflammatoire. L'étude fournira également une base prototypique pouvant être appliquée aux futures sondes intelligentes, non seulement dans les poumons mais dans tout organe accessible à l'endoscopie.

Le point final principal sera une démonstration de preuve de concept que cette technique peut être utilisée pour visualiser les neutrophiles activés sur l'autofluorescence de fond. D'autres points finaux incluent la sécurité. Les investigateurs évalueront également l'activation des neutrophiles alvéolaires (par bronchoscopie) et l'activité de l'élastase chez les patients. On s'attend à ce que la démonstration des neutrophiles activés par pCLE en USI conduise directement à des essais cliniques chez des patients atteints d'ALI/SDRA.