Utforskende klinisk studie av nøytrofilaktiveringssonde (NAP) for optisk molekylær avbildning i menneskelunger (NAP)

Akutt lungeskade (ALI)/adult respiratory distress syndrome (ARDS) er klinisk viktig (16 % av mekanisk ventilerte pasienter får ALI, hvorav en tredjedel dør), men ingen farmakologisk terapi har vist seg å ha signifikant effekt på resultatet. Dette skyldes delvis utilstrekkelig stratifisering av pasienter med nøytrofil dominerende ALI/ARDS og manglende evne til å bestemme sykdomsaktivitet og dermed målterapi.

Molecular Imaging (MI) tilbyr en potensiell strategi for å visualisere nøytrofil aktivitet in vivo in situ. FDG PET har faktisk blitt brukt til å avbilde nøytrofil aktivitet, men det er ikke en modalitet ved sengen, og å flytte kritisk syke pasienter til eksterne skannere er farlig og dyrt, og det finnes for øyeblikket ingen 'smarte' MI-løsninger ved sengen som kan veilede, på mobil/ funksjonsnivå, den diagnostiske eller terapeutiske veien hos pasienter med inflammatorisk lungesykdom. På intensivavdelingen er det faktisk et spesifikt behov for raskt å diagnostisere pasienter med forverret gassutveksling, spesielt de med skyggelegging av røntgen (CXR). Slike CXR-infiltrater skyldes en rekke årsaker, inkludert hjertesvikt, væskeoverbelastning, sekundær lungebetennelse og ALI/ARDS. Alle krever forskjellige behandlinger, men for øyeblikket er mulighetene for å skille disse tilstandene sterkt begrenset, noe som resulterer i empirisk "flink" antimikrobiell terapi og ikke-korrigering av primærtilstanden. Det er nå et presserende behov for å raskt stratifisere slike pasienter for å informere fokusert implementering av spesifikke målrettede terapier.

Aktiverte nøytrofiler og deres histotoksiske produkter, spesielt human nøytrofil elastase (HNE), har vært spesifikt involvert i patogenesen av ALI/ARDS, og det er betydelig klinisk interesse for nye medikamenter på dette området. Imidlertid er det foreløpig ingen måte å raskt avgjøre om nye terapeutiske kandidater utøver sine forutsagte effekter in situ i den menneskelige lungen før de begynner på store kliniske studier. En slik løsning vil uunngåelig akselerere veien for nye legemidler til klinisk anvendelse.

Den foreslåtte løsningen: sondebasert konfokal laserendomikroskopi (pCLE) kombinert med direkte intra-pulmonal instillasjon av mikrodoser (farmakologisk inaktive og ikke-toksiske) av en svært spesifikk og sensitiv "smartprobe" (NAP) vil oppdage nøytrofil aktivitet og tilstedeværelsen av aktiv HNE i lungene til ventilerte ICU-pasienter.

pCLE i seg selv gir trygt høyoppløselige sanntidsbilder av den menneskelige lungen med cellulær oppløsning in situ. Alene gir den imidlertid ingen funksjonell eller molekylær informasjon. Etterforskerne har derfor begynt på et oppdagelsesprogram for å syntetisere svært sensitive smartprober, detekterbare av pCLE og spesifikt rettet mot viktige inflammatoriske hendelser. Dette gir en ny dimensjon av klinisk anvendelse for denne banebrytende teknologien. NAP, prototypen har nå blitt validert in vitro og in vivo der den er effektiv ved en dose på < 10 µg og genererer et kraftig fluorescerende signal på < 30 sek. Vår pilotstudie har som mål å bruke den kombinerte nytten av pCLE og NAP hos friske frivillige og pasienter med inflammatorisk lungesykdom. Studien vil også gi et prototypisk grunnlag som kan brukes på fremtidige smartprober, ikke bare i lungene, men i ethvert organ som er tilgjengelig for endoskopi.

Det primære endepunktet vil være et proof of concept demonstrasjon av at denne teknikken kan brukes til å visualisere aktiverte nøytrofiler over bakgrunnsautofluorescens. Andre endepunkter inkluderer sikkerhet. Utforskerne skal også vurdere alveolær (ved bronkoskopi) nøytrofilaktivering og elastaseaktivitet hos pasienter. Demonstrasjon av aktiverte nøytrofiler med pCLE på intensivavdelingen forventes å føre direkte til kliniske studier hos pasienter med ALI/ARDS.