Поисковое клиническое исследование зонда активации нейтрофилов (NAP) для оптической молекулярной визуализации в легких человека (NAP)

Острое повреждение легких (ALI)/респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) является клинически важным (16% пациентов на ИВЛ заболевают ALI, из которых одна треть умирает), однако не было показано, что фармакологическая терапия существенно влияет на исход. Отчасти это связано с неадекватной стратификацией пациентов с ОПЛ/ОРДС с преобладанием нейтрофилов и невозможностью определить активность заболевания и, следовательно, таргетную терапию.

Молекулярная визуализация (МИ) предлагает потенциальную стратегию для визуализации активности нейтрофилов in vivo in situ. Действительно, ПЭТ с ФДГ использовался для визуализации активности нейтрофилов, но это не прикроватный метод, а перевод критически больных пациентов на удаленные сканеры опасен и дорог, и в настоящее время нет прикроватных «умных» решений ИМ, которые могли бы направлять на сотовой/ функциональный уровень, диагностический или терапевтический путь у пациентов с воспалительным заболеванием легких. Действительно, в отделении интенсивной терапии существует особая потребность в быстрой диагностике пациентов с ухудшением газообмена, особенно с затемнением на рентгенограмме грудной клетки (CXR). Такие рентгенографические инфильтраты являются результатом многочисленных причин, включая сердечную недостаточность, перегрузку жидкостью, вторичную пневмонию и ОПЛ/ОРДС. Все они требуют разного лечения, но в настоящее время возможности различения этих состояний сильно ограничены, что приводит к эмпирической «мушкетонной» антимикробной терапии и отсутствию коррекции основного состояния. В настоящее время существует острая необходимость в быстрой стратификации таких пациентов для информирования о целенаправленном применении конкретных целевых методов лечения.

Активированные нейтрофилы и их гистотоксические продукты, особенно эластаза нейтрофилов человека (HNE), были конкретно вовлечены в патогенез ОПЛ/ОРДС, и существует значительный клинический интерес к новым препаратам в этой области. Однако в настоящее время нет способа быстро определить, проявляют ли новые терапевтические кандидаты свои предсказанные эффекты in situ в легких человека, до начала крупных клинических испытаний. Такое решение неизбежно ускорило бы путь новых лекарств к клиническому применению.

Предлагаемое решение: зондовая конфокальная лазерная эндомикроскопия (pCLE) в сочетании с прямой внутрилегочной инстилляцией микродоз (фармакологически неактивных и нетоксичных) высокоспецифичного и чувствительного «умного зонда» (NAP) позволит выявить активность нейтрофилов и наличие активного HNE в легких у пациентов с ИВЛ на ИВЛ.

pCLE сама по себе безопасно обеспечивает изображения легких человека с высоким разрешением в режиме реального времени с клеточным разрешением in situ. Однако сам по себе он не дает никакой функциональной или молекулярной информации. Поэтому исследователи приступили к исследовательской программе по синтезу высокочувствительных смарт-зондов, обнаруживаемых с помощью pCLE и специально направленных против ключевых воспалительных событий. Это обеспечивает новое измерение клинического применения этой передовой технологии. NAP, прототип, в настоящее время проверен in vitro и in vivo, где он эффективен в дозе <10 мкг и генерирует мощный флуоресцентный сигнал менее чем за 30 секунд. Целью нашего пилотного исследования является применение комбинации pCLE и NAP у здоровых добровольцев и пациентов с воспалительными заболеваниями легких. Исследование также послужит основой для прототипа, который можно будет применить к будущим смарт-зондам не только в легких, но и в любом органе, доступном для эндоскопии.

Первичной конечной точкой будет доказательство демонстрации концепции того, что этот метод можно использовать для визуализации активированных нейтрофилов по сравнению с фоновой аутофлуоресценцией. Другие конечные точки включают безопасность. Исследователи также должны оценить альвеолярную (с помощью бронхоскопии) активацию нейтрофилов и активность эластазы у пациентов. Ожидается, что демонстрация активированных нейтрофилов с помощью pCLE в ОИТ приведет непосредственно к клиническим испытаниям у пациентов с ОПЛ/ОРДС.