Keskus- ja systeeminen tulehdus Alzheimerin taudissa (IMABio3)

Johdanto: Alzheimerin taudille (AD) on tunnusomaista epänormaali β-amyloidikertymä, joka liittyy Tau-pohjaisiin neurofibrillaarisiin vyyhtymisiin. Näiden proteiinien metaboliaa moduloi yksilön fysiologinen tausta. Geneettisten tekijöiden lisäksi varhainen aivotulehdus ja spontaanin beeta-amyloidi (Aβ) -spesifinen immuunivaste vaikuttavat todennäköisesti merkittävästi amyloidin patogeneesiin, kuten viimeaikaiset neuropatologiset ja kokeelliset tutkimukset osoittavat. β-amyloidikuorman ja aivojen tulehduksen in vivo -mittaukset ovat tulleet saataville uusien merkkiaineiden kehittämisen myötä positroniemissiotomografia (PET) -kuvaukseen. Toistaiseksi aivotulehduksen merkkiaineilla on ollut rajallinen kyky havaita muutoksia perifeeristen bentsodiatsepiinireseptorien (PBR) ilmentymisessä, joita on pääasiassa aktivoitujen mikrogliasolujen pinnalla. Äskettäin kehitetyn [18F]DPA-714:n havaittiin olevan parempi ligandi PBR:lle kuin aiemmat merkkiaineet. Tulehdukselliset ja immuuni-anti-Aβ-vasteet (I2AR:t) ilmenevät todennäköisesti hyvin varhain patogeenisen proteiinikaskadin aikana. Ne voisivat siten muodostaa varhaisia ​​merkkiaineita AD-diagnoosille ja myös olla avainrooleja sen fenotyyppisessä esittelyssä ja prognostiikassa. Satunnaisen AD:n ja APP-, PSEN1- tai PSEN2-mutaatioiden aiheuttamien AD:n perhemuotojen vertailu (sekä oireettomissa että riskialttiissa ei-oireettomissa sukulaisissa) auttaa määrittämään patologisten tapahtumien kronologiaa ja määrittämään niiden kliinisen vaikutuksen.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia keskus- ja perifeerisiä tulehduksellisia sekä spontaaneja Aβ-spesifisiä immuunivasteita AD:n oireettomassa vaiheessa ja varhaisessa vaiheessa yhdistämällä molekyylikuvaustekniikoita veren biomarkkerianalyyseihin. AD:n varhaisia ​​ja prekliinisiä vaiheita tutkitaan PSEN1-, PSEN2- tai APP-mutaatioiden potilaiden omaisilla, jotka ovat vaarassa (50 %) olla mutaation kantajia.

Toissijaiset tavoitteet ovat

1. tutkia sentraalisen tulehdusvasteen (DPA PET-skannaus) ja perifeerisen I2AR:n (veren merkkiaineet) spesifisyyttä analysoimalla niiden korrelaatiota amyloidia sitovan radiomerkkiaineen kanssa (PIB PET-skannaus);
2. arvioida keskus- ja perifeeristen I2AR:iden ennustearvo taudin kehitykselle 2 vuoden seurannan aikana;
3. vertailla sentraalisia ja perifeerisiä I2AR:ita satunnaisissa ja geneettisissä AD-tapauksissa;
4. korreloimaan alkuperäistä amyloidikuormaa sairauden evoluutioon satunnaisissa ja geneettisissä AD:n tapauksissa
5. korreloida I2AR-biomarkkereita CSF-biomarkkerien kanssa (Aβ1-42, tau ja fosforyloitu tau), kun lumbaalpunktioon on saatu suostumus (valinnainen). Jokainen potilas kutsutaan sitten osallistumaan pitkäaikaiseen seurantatutkimukseen ja hänelle kerrotaan mahdollisuudesta luovuttaa aivot tutkimustarkoituksiin. Myös verinäytteiden kirjasto kerätään ja säilytetään Salpetrieren sairaalan biologisten resurssien foorumilla, jotta tulevaisuudessa voidaan tehdä yhteistyötä uusien diagnostisten ja prognostisten biomarkkereiden kehittämiseksi, jotka perustuvat uusiin tekniikoihin.

Metodologia: Ehdotamme multimodaalisen tutkimuksen suorittamista, ensin poikkisuuntaista, sitten pitkittäistä kahden vuoden seurannalla, joka perustuu

1. molekulaarinen PET-kuvaus kytkemällä [18F]DPA-714, keskustulehduksen merkkiaine, ja PIB, amyloidikertymän markkeri;
2. perifeerinen I2AR-analyysi (verimarkkerit);
3. geneettisten tekijöiden analyysi;
4. alueellisen aivokuoren atrofian mittaus MRI:llä. Potilaiden ryhmää AD:n varhaisessa vaiheessa (CDR = 0,5), jotka määritellään uusilla diagnostisilla kriteereillä (Dubois et al, 2007), verrataan NINCDS AIRENin (CDR) kriteereillä määriteltyyn kohtalaisen AD-potilaiden ryhmään. = 1 tai 2), ryhmä potilaita, joilla on toisen tyyppinen dementia (frontotemporaalinen dementia) ja kontrolliryhmä.

Satunnaisten AD-potilaiden ja kontrollien rekrytointi tapahtuu Pitie-Salpetrieren sairaalassa. Geneetikkojen ryhmät Pariisista ja Rouenista rekrytoivat potilaita, joilla on tunnetut mutaatiot ja riskialttiita oireettomia ensimmäisen asteen sukulaisia. Jokaiselle koehenkilölle tehdään seuraavat tutkimukset: (a) Pitie-Salpetrieren sairaalassa kliininen ja neuropsykologinen arviointi, 3T-multimodaalinen tutkimus MRI ja verikoe 8 plasmamaattisten markkerien paneelin tutkimiseksi, jolla mitataan veren anti- Ap-vasta-aineet, Aβ-spesifisten T-lymfosyyttivasteiden arvioiminen ja mahdollisten geneettisten muuntajien tutkiminen; ja (b) ORSAY-sairaalassa tehdään kaksi PET-skannausta samana päivänä: ensin [11C]-PIB PET-skannaus, jota seuraa 3 tuntia myöhemmin [18F]DPA-714-kuvaus. Kliiniset seurannat tehdään vuosittain kahden vuoden ajan, ja niihin sisältyy magneettikuvaus ja verikoe viimeisellä käynnillä.

Edellinen, Ranskan kansallisen tutkimusviraston rahoittama tutkimus BIOMAGE (ANR 2007) on osoittanut hankkeen logistisen toteutettavuuden sekä potilaiden ja kontrollien rekrytoinnin tehokkuuden. BIOMAGEssa mukana olleet koehenkilöt kutsutaan osallistumaan tähän tutkimusprojektiin, mikä hyödyntää tätä kohorttia DPA-kuvaukseen ja I2AR-markkereihin. Tutkimuksen kesto on neljä vuotta.

Odotetut tulokset ja näkymät: Tässä tutkimuksessa arvioidaan I2AR:iden vaikutusta AD:n etenemiseen. AD:n satunnaisten ja perhemuotojen sisällyttäminen auttaa tutkimaan patologisten tapahtumien kronologiaa. Odotamme I2AR:iden ilmaantuvan taudin alkuvaiheessa ja muodostavan uusia ennustetekijöitä. I2AR:ista voi myös tulla terapeuttisia markkereita uusien anti-amyloidihoitojen arvioinnissa ja ne voivat tarjota uusia oivalluksia Aβ-spesifisten immunoterapiastrategioiden kehittämiseen.