Központi és szisztémás gyulladás Alzheimer-kórban (IMABio3)

Bevezetés: Az Alzheimer-kórt (AD) a Tau-alapú neurofibrilláris gubancokhoz kapcsolódó abnormális β-amiloid lerakódás jellemzi. Ezen fehérjék metabolizmusát az egyén élettani háttere szabályozza. A genetikai tényezők mellett a korai agyi gyulladás és a spontán béta-amiloid (Aβ)-specifikus immunválasz jelenléte valószínűleg jelentős hatással van az amiloid patogenezisére, amint azt a közelmúltban végzett neuropatológiai és kísérleti vizsgálatok kimutatták. A β-amiloid terhelés és az agygyulladás in vivo mérése a pozitronemissziós tomográfiás (PET) képalkotás új nyomjelzőinek kifejlesztésével elérhetővé vált. Eddig az agyi gyulladás nyomjelzői korlátozottan képesek kimutatni a perifériás benzodiazepin receptorok (PBR) expressziójában bekövetkező változásokat, amelyek főleg az aktivált mikrogliasejtek felszínén vannak jelen. A nemrég kifejlesztett [18F]DPA-714 jobb ligandumnak bizonyult a PBR számára, mint a korábbi nyomjelzők. A gyulladásos és immunrendszeri anti-Aβ válaszok (I2AR) valószínűleg nagyon korán jelentkeznek a patogén fehérje kaszkádban. Így korai markereket jelenthetnek az AD diagnózisában, és kulcsszerepet játszhatnak annak fenotípusos bemutatásában és prognosztikai szerepében. A szórványos AD és az AD APP, PSEN1 vagy PSEN2 mutációk által okozott családi formáinak összehasonlítása (mind a tünetekkel járó, mind a veszélyeztetett, nem tünetmentes rokonoknál) segít a kóros események kronológiájának megállapításában és klinikai hatásuk meghatározásában.

A tanulmány fő célja a centrális és perifériás gyulladásos, valamint a spontán Aβ-specifikus immunválaszok vizsgálata az AD tünetmentes és korai szakaszában a molekuláris képalkotó technikák és a vér biomarker analízisének kombinálásával. Az AD korai és preklinikai stádiumait a PSEN1, PSEN2 vagy APP mutációval rendelkező betegek hozzátartozóinál vizsgálják, akiknél fennáll a kockázat (50%), hogy mutációhordozók legyenek.

A másodlagos célok a következők

1. a centrális gyulladásos válasz (DPA PET vizsgálat) és a perifériás I2AR (vérmarkerek) specificitásának vizsgálata az amiloidkötő radioaktív nyomkövetővel (PIB PET scan) való korrelációjuk elemzésével;
2. a centrális és perifériás I2AR-ok prognosztikai értékének értékelése a betegség evolúciójára vonatkozóan egy 2 éves követés során;
3. a centrális és perifériás I2AR-ok összehasonlítása az AD sporadikus és genetikai eseteiben;
4. az AD sporadikus és genetikai eseteiben a kezdeti amiloid terhelés korrelációja a betegség evolúciójával
5. az I2AR biomarkerek korrelációja a CSF biomarkerekkel (Aβ1-42, tau és foszforilált tau), amikor a lumbálpunkcióhoz beleegyezést kaptak (opcionális). Ezt követően minden pácienst meghívnak egy hosszú távú nyomon követési vizsgálatban való részvételre, és tájékoztatást kapnak a kutatási célú agyadományozás lehetőségéről. Vérmintákból álló könyvtárat is gyűjtenek és tárolnak a Salpetriere Kórház Biológiai Erőforrások Platformján, hogy lehetővé tegyék az új technikákon alapuló új diagnosztikai és prognosztikai biomarkerek jövőbeli együttműködését.

Módszertan: Javasoljuk egy multimodális vizsgálat elvégzését, először transzverzálisan, majd longitudinálisan, két éves követéssel,

1. molekuláris PET képalkotás a [18F]DPA-714, a központi gyulladás markere és a PIB, az amiloid lerakódás markere összekapcsolásával;
2. perifériás I2AR elemzés (vérmarkerek);
3. genetikai tényezők elemzése;
4. regionális kortikális atrófia mérése MRI-vel. Az AD korai stádiumában (CDR = 0,5) lévő betegek egy csoportját, amelyet új diagnosztikai kritériumok határoznak meg (Dubois és mtsai, 2007), összehasonlítják a NINCDS AIREN (CDR) kritériumai szerint meghatározott, közepesen súlyos AD betegek csoportjával. = 1 vagy 2), egy másik típusú demenciában (frontotemporális demenciában) szenvedő betegek csoportja és egy kontrollcsoport.

A szórványos AD-betegek és kontrollok toborzása a Pitie-Salpetriere Kórházban történik. A párizsi és roueni genetikusok csoportjai ismert mutációjú betegeket és veszélyeztetett, tünetmentes elsőfokú rokonokat toboroznak. Minden alanyon átesnek a következő vizsgálatokon: (a) a Pitie-Salpetriere Kórházban klinikai és neuropszichológiai értékelés, 3T multimodális kutatási MRI, valamint vérvétel 8 a plazmatikus markerek paneljének tanulmányozására, az anti- Aβ antitestek, az Aβ-specifikus T-limfocita válaszok értékelése és a potenciális genetikai módosítók tanulmányozása; és (b) az ORSAY Kórházban két PET-vizsgálatot végeznek ugyanazon a napon: először egy [11C]-PIB PET-vizsgálatot, majd 3 órával később egy [18F]DPA-714 képalkotást. A klinikai utóvizsgálatokat évente két éven keresztül végezzük, és az utolsó látogatáskor MRI-t és vérvételt is tartalmaznak.

A korábbi, a Francia Nemzeti Kutatási Ügynökség által finanszírozott BIOMAGE (ANR 2007) tanulmány bebizonyította a projekt logisztikai megvalósíthatóságát, valamint a betegek és kontrollok toborzásának hatékonyságát. A BIOMAGE-ba bevont alanyok felkérést kapnak, hogy vegyenek részt ebben a kutatási projektben, így ezt a csoportot DPA képalkotáshoz és I2AR markerekhez használják fel. A kutatás időtartama négy év lesz.

Várt eredmények és kilátások: Ez a tanulmány értékeli az I2AR-ok hozzájárulását az AD progressziójához. Az AD szórványos és családi formáinak bevonása segít a kóros események kronológiájának tanulmányozásában. Arra számítunk, hogy az I2AR-ok a betegség korai szakaszában jelennek meg, és új prognosztikai tényezőket képeznek. Az I2AR-ok terápiás markerekké is válhatnak az új anti-amiloid kezelések értékeléséhez, és új betekintést nyújthatnak az Aβ-specifikus immunterápiás stratégiák fejlesztésébe.