Ośrodkowe i ogólnoustrojowe zapalenie w chorobie Alzheimera (IMABio3)

Wstęp: Choroba Alzheimera (AD) charakteryzuje się nieprawidłowym odkładaniem się β-amyloidu związanym ze splątkami neurofibrylarnymi opartymi na Tau. Metabolizm tych białek jest modulowany przez indywidualne podłoże fizjologiczne. Oprócz czynników genetycznych, wczesne zapalenie mózgu i obecność spontanicznej odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla beta-amyloidu (Aβ) prawdopodobnie będą miały istotny wpływ na patogenezę amyloidu, jak wykazano w ostatnich badaniach neuropatologicznych i eksperymentalnych. Pomiary in vivo ładunku β-amyloidu i zapalenia mózgu stały się dostępne wraz z opracowaniem nowych znaczników do obrazowania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Dotychczas znaczniki stanu zapalnego mózgu miały ograniczoną zdolność wykrywania zmian w ekspresji obwodowych receptorów benzodiazepinowych (PBR), które występują głównie na powierzchni aktywowanych komórek mikrogleju. Stwierdzono, że niedawno opracowany [18F]DPA-714 jest lepszym ligandem dla PBR niż poprzednie znaczniki. Zapalne i immunologiczne odpowiedzi anty-Aβ (I2AR) prawdopodobnie wystąpią na bardzo wczesnym etapie patogennej kaskady białek. Mogą zatem stanowić wczesne markery diagnozy AD, a także odgrywać kluczową rolę w jej fenotypowej prezentacji oraz jako czynniki prognostyczne. Porównanie sporadycznej postaci AD z rodzinną postacią AD spowodowaną mutacjami APP, PSEN1 lub PSEN2 (zarówno u krewnych z objawami, jak iz grupy ryzyka bezobjawowych) pomoże w ustaleniu chronologii zdarzeń patologicznych i określeniu ich wpływu klinicznego.

Głównym celem tego badania jest zbadanie centralnej i obwodowej odpowiedzi zapalnej, jak również spontanicznej, swoistej dla Aβ, odpowiedzi immunologicznej w fazie bezobjawowej i we wczesnych stadiach AD poprzez połączenie technik obrazowania molekularnego z analizą biomarkerów krwi. Wczesne i przedkliniczne stadia AD będą badane u krewnych pacjentów z mutacjami PSEN1, PSEN2 lub APP, którzy są zagrożeni (50%) nosicielstwem mutacji.

Cele drugorzędne to

1. zbadanie swoistości ośrodkowej odpowiedzi zapalnej (skan DPA PET) i obwodowego I2AR (markery krwi) poprzez analizę ich korelacji z radioznacznikiem wiążącym amyloid (skan PIB PET);
2. ocena wartości prognostycznej centralnych i obwodowych I2AR w odniesieniu do rozwoju choroby w ciągu 2 lat obserwacji;
3. porównanie centralnych i obwodowych I2AR w sporadycznych i genetycznych przypadkach AD;
4. skorelować początkowe obciążenie amyloidem z ewolucją choroby w sporadycznych i genetycznych przypadkach AD
5. skorelowanie biomarkerów I2AR z biomarkerami płynu mózgowo-rdzeniowego (Aβ1-42, tau i fosforylowane tau) po uzyskaniu zgody na nakłucie lędźwiowe (opcjonalnie). Następnie każdy pacjent zostanie zaproszony do udziału w długoterminowym badaniu kontrolnym i zostanie poinformowany o możliwości oddania mózgu do celów badawczych. Biblioteka próbek krwi będzie również gromadzona i przechowywana na Platformie Zasobów Biologicznych w szpitalu Salpetriere, aby umożliwić przyszłą współpracę nad nowymi biomarkerami diagnostycznymi i prognostycznymi opartymi na nowatorskich technikach.

Metodologia: Proponujemy przeprowadzenie badania multimodalnego, najpierw poprzecznego, a następnie podłużnego z dwuletnią obserwacją, w oparciu o

1. molekularne obrazowanie PET przez sprzęganie [18F]DPA-714, markera ośrodkowego zapalenia, i PIB, markera odkładania się amyloidu;
2. analiza obwodowego I2AR (markery krwi);
3. analiza czynników genetycznych;
4. pomiar regionalnego zaniku kory za pomocą MRI. Grupa pacjentów we wczesnym stadium AD (CDR = 0,5), zdefiniowana przez nowe kryteria diagnostyczne (Dubois i in., 2007), zostanie porównana z grupą pacjentów z umiarkowanym AD zdefiniowanym przez kryteria NINCDS AIREN (CDR = 1 lub 2), grupę pacjentów z innym typem otępienia (otępienie czołowo-skroniowe) oraz grupę kontrolną.

W szpitalu Pitie-Salpetriere odbędzie się rekrutacja pacjentów z sporadyczną chorobą Alzheimera i grupy kontrolnej. Zespoły genetyków z Paryża i Rouen będą rekrutować pacjentów ze znanymi mutacjami i zagrożonych bezobjawowych krewnych pierwszego stopnia. Każdy pacjent zostanie poddany następującym badaniom: (a) w szpitalu Pitie-Salpetriere, ocenie klinicznej i neuropsychologicznej, multimodalnemu badaniu MRI 3T oraz pobraniu krwi 8 w celu zbadania panelu markerów osocza, pomiaru poziomu we krwi anty- przeciwciała Aβ, ocena odpowiedzi limfocytów T specyficznych dla Aβ i badanie potencjalnych modyfikatorów genetycznych; oraz (b) w szpitalu ORSAY dwa badania PET zostaną wykonane tego samego dnia: najpierw badanie PET [11C]-PIB, a następnie 3 godziny później obrazowanie [18F]DPA-714. Kontrole kliniczne będą przeprowadzane corocznie przez dwa lata i obejmą MRI oraz pobranie krwi podczas ostatniej wizyty.

Poprzednie badanie BIOMAGE, finansowane przez francuską Narodową Agencję Badawczą (ANR 2007), wykazało logistyczną wykonalność projektu, jak również skuteczność rekrutacji pacjentów i kontroli. Osoby, które zostały włączone do BIOMAGE, zostaną zaproszone do udziału w tym projekcie badawczym, wykorzystując w ten sposób tę kohortę do obrazowania DPA i markerów I2AR. Czas trwania badań wyniesie cztery lata.

Oczekiwane wyniki i perspektywy: To badanie oceni udział I2AR w progresji AD. Włączenie sporadycznych i rodzinnych postaci AD pomoże w badaniu chronologii zdarzeń patologicznych. Spodziewamy się, że I2ARs pojawią się we wczesnych stadiach choroby i będą stanowić nowe czynniki prognostyczne. I2AR mogą również stać się markerami terapeutycznymi do oceny nowych terapii antyamyloidowych i mogą dostarczyć nowych informacji na temat rozwoju strategii immunoterapii specyficznej dla Aβ.