Terapeuttinen rokote HIV:tä vastaan
Vaiheen I satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus in vivo elektroporaatiolla, rVSV-tehosterokotteella toimitetusta multi-antigeeni-DNA-rokotteesta HIV-tartunnan saaneilla potilailla, jotka aloittivat antiretroviraalisen hoidon akuutin/varhaisen infektion aikana
Tausta:
- Useimmilla ihmisillä, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV), immuunijärjestelmä ei pysty hallitsemaan tai parantamaan infektiota. Antiretroviraaliset lääkkeet voivat pitää HIV-viruksen määrän alhaisena pitkään. Tämä hoito ei kuitenkaan poista virusta kehosta. Suurimmalla osalla potilaista antiretroviraalinen hoito ei myöskään suojaa elimistöä virukselta hoidon lopettamisen jälkeen. Tutkijat haluavat nähdä, voiko terapeuttinen rokotus auttaa HIV-potilaita. Terapeuttinen rokotus tarkoittaa rokotteiden antamista jo sairastavan infektion (tässä tapauksessa HIV:n) hoitoon. Se voi auttaa kehon immuunijärjestelmää hyökkäämään infektiota vastaan. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan erilaisia HIV-infektion mittareita joko terapeuttisen rokotuksen tai lumelääkkeen saamisen jälkeen.
Tavoitteet:
- Selvittää, onko terapeuttinen rokotus turvallista ja voiko se vaikuttaa siihen, miten elimistö reagoi HIV-infektioon.
Kelpoisuus:
- 18–65-vuotiaat henkilöt, joilla on HIV ja jotka käyttävät antiretroviraalisia lääkkeitä.
Design:
- Osallistujat seulotaan fyysisellä kokeella ja sairaushistorialla. Veri- ja virtsanäytteet otetaan.
- Seulontakäynnin aikana ja koko tutkimuksen ajan viikkoon 56 asti osallistujat jatkavat HIV-lääkkeiden ottamista.
- Osallistujat jaetaan kahteen ryhmään. Yhdellä ryhmällä on tutkimusrokotteet. Toinen saa lumelääkkeen.
- Ensimmäinen tutkimusrokote tai lumelääke annetaan viikolla 4, 12 ja 36. Toinen tutkimusrokote tai lumelääke annetaan viikoilla 24 ja 48. Verinäytteet ja muut testit otetaan jokaisella käynnillä.
- Viikon 56 opintovierailun jälkeen osallistujat lopettavat HIV-lääkityksensä viikkoon 72 asti. Viikoilla 58–72 he tulevat kahden viikon välein opintovierailuille; jokainen käynti kestää noin tunnin. Näillä vierailuilla tarkastellaan kehon vastetta rokotteisiin ja niiden HIV-viruskuormaa. Viikon 72 jälkeen osallistujat aloittavat uudelleen HIV-lääkityksensä.
- Viikoilla 76-96 järjestetään seurantakäyntejä verikokeilla ja muilla tutkimuksilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (cART) tulo on parantanut dramaattisesti kliinistä lopputulosta ihmisen immuunikatoviruksella (HIV) infektoituneilla yksilöillä viruksen replikaation jatkuvan vähenemisen ansiosta. On kuitenkin käynyt selväksi, että CART ei yksinään pysty hävittämään HIV:tä tartunnan saaneilta henkilöiltä, mikä johtuu todennäköisesti osittain virusvarastojen pysyvyydestä perifeerisessä veressä ja erilaisissa kudososastoissa. Tämän seurauksena HIV-tutkimuksen pääpaino viime vuosien aikana on ollut kehittää terapeuttisia strategioita, jotka voivat eliminoida pysyviä virusvarastoja ja tehostaa isännän immuniteettia viruksen replikaation hallitsemiseksi CART-hoidon lopettamisen jälkeen. Terapeuttinen HIV-rokotus on yksi lähestymistapa, jolla voitaisiin mahdollisesti saavuttaa nämä tavoitteet rokotteen aiheuttaman HIV-spesifisten immuunivasteiden paranemisen ja/tai latentin HIV:n sisältävien HIV-spesifisten CD4+-muisti-T-solujen suoran uudelleenaktivoinnin kautta. Tehokas terapeuttinen rokote voisi tehostaa HIV-infektion immunologista hallintaa ja mahdollisesti poistaa kroonisen CART:n tarpeen.
Tämä tutkimus on tutkiva satunnaistettu, 2-haarainen (1:1), kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan HIV-1-multiantigeeniplasmidi-DNA (HIV-MAG pDNA) -rokotteen turvallisuutta ja tehoa yhdessä rokotteen kanssa interleukiini-12-plasmidi-DNA (IL-12 pDNA) -adjuvantti, joka annetaan in vivo elektroporaatiolla, mitä seuraa HIV-1 gag -geenin (rVSV HIV gag) -tehosterokotteen sisältävä yhdistelmä-DNA-tekninen vesikulaarinen stomatiittivirusvektori CART-potilailla, jotka aloittivat hoidon akuutin tai varhaisen hoidon aikana HIV-infektio.
Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai HIV-MAG-pDNA-rokotteen (3000 g) prime- ja IL-12-pDNA-adjuvanttia (1000 g) viikoilla 0, 4, 12 ja 36 sekä rVSV-HIV gag -tehosterokotetta (1x107 plakkia). -muodostavat yksiköt) viikolla 24 ja 48. HIV-MAG-pDNA-rokotteen prime- ja IL-12-pDNA-adjuvantti annetaan 2 IM-injektiona, 1 kumpaankin hartialihakseen, elektroporaatiolla käyttäen Ichor TDS -laitetta, kun taas rVSV HIV gag -tehosterokote annetaan 2 tavanomaisena IM-injektiona. 1 jokaiseen hartialihakseen. Viikon 56 käynnin jälkeen kaikille koehenkilöille tehdään analyyttinen hoitokeskeytys sen määrittämiseksi, johtaako rokotusstrategia virusreplikaation parantuneeseen immuunihallintaan, mistä on osoituksena HIV-plasmaviremian hiljentynyt tai puuttuva rebound. Kaikkia koehenkilöitä seurataan viikolle 96 asti turvallisuus- ja tehoparametreja varten.
Tutkimuspopulaatio sisältää HIV-tartunnan saaneita aikuisia, jotka aloittivat CART:n akuutin tai varhaisen infektion aikana. Potilaiden on saatava tehokas CART-hoito, jonka CD4-solumäärä on >450 solua/mm3 seulonnassa, ja heillä on oltava dokumentoitu virussuppressio havaitsemisrajan alapuolella yli vuoden ajan. Tutkimusrokotteen testaamisen perusteena tässä kohdepopulaatiossa on se, että näillä yksilöillä voi olla suhteellisen säilynyt immuunitoiminto, jota voitaisiin tehostaa terapeuttisella rokotuksella.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Ikä, 18-65 vuotta.
CART-hoito 12 viikon sisällä akuutin tai varhaisen HIV-1-infektion diagnoosista.
Akuutti HIV-1-infektio määritellään seuraavasti:
- Havaittavissa olevat plasman HIV-1 RNA -tasot yli 2000 kopiota/ml negatiivisen tuloksen HIV-1 EIA:sta tai
- Positiivinen tulos HIV-1 EIA:sta ja negatiivinen tai määrittelemätön tulos HIV-1 Western blot -tutkimuksesta, joka kehittyy myöhemmin vahvistetuksi positiiviseksi tulokseksi, tai
- Negatiivinen tulos HIV-1 EIA:sta viimeisten 4 kuukauden aikana ja HIV-1 RNA -tasot yli 400 000 kopiota/ml mahdollisen HIV-1-altistuksen taustalla.
Varhainen HIV-1-infektio määritellään seuraavasti:
- Negatiivinen tulos HIV-1 EIA:sta 6 kuukauden sisällä ennen positiivista tulosta HIV-1 EIA:sta ja HIV-1 Western blot -testistä.
- Negatiivinen tulos nopeasta HIV-1-testistä 1 kuukauden sisällä ennen positiivista tulosta HIV-1 EIA:sta ja HIV-1 Western blot -testistä.
- Alhainen HIV-vasta-ainetaso määritettynä positiivisella EIA:lla tai positiivisella Western blot -tutkimuksella, jossa on ei-reaktiivinen viritetty EIA äskettäisen infektion serologisen testausalgoritmin mukaan.
- CD4+-solujen määrä yli 450 solua/mm3 seulonnassa.
Dokumentaatio jatkuvasta CART-hoidosta, jossa plasman virustaso on tunnistusrajan alapuolella yli vuoden ajan. Koehenkilöt, joilla on yksi silmänräpäys (eli havaittavissa olevat virustasot CART:ssa) ennen satunnaistamista, voidaan ottaa mukaan, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:
- Blips ovat alle 400 kopiota/ml, ja
- Onnistuneet virustasot palautuvat myöhemmissä testeissä havaitsemisrajan alapuolelle.
- Halukkuus suorittaa ATI.
Laboratorioarvot ennalta määrätyissä rajoissa seulonnassa:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä yli 1000/mm3.
- Hemoglobiinitasot yli 10,0 g/dl miehillä ja yli 9,0 g/dl naisilla.
- Verihiutalemäärä yli 100 000/mm3.
- Protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) alle 1,5 normaalin ylärajaa (ULN).
- Arvioitu tai mitattu kreatiniinin puhdistuma on yli 60 ml/min NIH Clinical Centerin laboratorion määrittämänä.
- AST- ja ALT-arvot alle 2,5 x ULN.
- Halukkuus tallentaa näytteitä tulevaa tutkimusta varten.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin tulos on oltava negatiivinen.
Heidän on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä:
- Hormonaalinen ehkäisy.
- Miesten tai naisten kondomit spermisidillä tai ilman
- Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä.
- Kohdunsisäinen laite.
POISTAMISKRITEERIT:
- Allergia amidityyppisille paikallispuudutteille (bupivakaiini (Marcaine), lidokaiini (ksylokaiini), mepivakaiini (polokaiini/karbokaiini), etidokaiini (Duranest), prilokaiini (Citanest, EMLA-voide).
- Krooninen hepatiitti B, josta on osoituksena positiivinen testi hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg), tai krooninen hepatiitti C -viruksen (HCV) infektio, josta on osoituksena positiivinen HCV RNA -testi. Koehenkilöt, joiden HCV-vasta-ainetesti on positiivinen ja HCV-RNA-testi negatiivinen, ovat kelvollisia.
- Virologisen läpimurron aiheuttamat muutokset CART-ohjelmassa.
- HIV-immunoterapia tai rokote/rokotteet, jotka on saatu vuoden sisällä ennen seulontaa.
- Kaikki luvanvaraiset tai kokeelliset ei-HIV-rokotteet (esim. hepatiitti B, influenssa, pneumokokkipolysakkaridi), jotka on saatu 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
- CART-hoidon keskeytys yli 3 kuukaudeksi sen aloittamisesta. 8. Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka saattaa vaatia systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa.
- Raskaus tai suunniteltu raskaus tutkimusjakson aikana tai imetys.
- Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka saattaa vaatia systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa.
- Immunosuppressiiviset lääkkeet, jotka on saatu 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusrokotusta (Ei poissuljettu: (1) kortikosteroidinenäsumute allergiseen nuhaan; (2) paikalliset kortikosteroidit lievään, komplisoitumattomaan ihotulehdukseen; tai (3) suun kautta/parenteraalisesti annetut kortikosteroidit ei-kroonisiin sairauksiin ei odoteta uusiutuvan (hoidon kesto enintään 10 päivää, ja hoidon päättyminen enintään 30 päivää ennen ilmoittautumista).
Todisteet maksan vajaatoiminnasta potilailla, joilla on kirroosi: anamneesissa askites, hepaattinen enkefalopatia tai verenvuoto ruokatorven suonikohjut tai seulontalaboratoriotulokset jollakin seuraavista:
- Kansainvälinen normalisoitu suhde on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN.
- Seerumin albumiini alle 3,2 g/dl.
- Seerumin kokonaisbilirubiini on yli 1,8 x ULN, ellei aiemmin ollut Gilbertin tautia tai sen katsota liittyvän atatsanaviirihoitoon.
Historia tai muu kliininen näyttö:
- Merkittävä tai epästabiili sydänsairaus (esim. angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, merkittävä rytmihäiriö).
- Vaikea sairaus, pahanlaatuinen kasvain, muu immuunipuutos kuin HIV tai mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan mielestä tekisi kohteen tutkimukseen sopimattomaksi.
- AIDSin määrittelevä tila.
- Tunnettu allergia tai herkkyys tutkittavan hoidon komponenteille.
- Aiempi merkittävä sydämen rytmihäiriö (esim. supraventrikulaarinen takykardia, kammiotakykardia ja eteisvärinä/lepatus).
- Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai mikä tahansa muu riippuvuus käyttäytymismalli, joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Mikä tahansa aktiivinen systeeminen tulehdus- tai autoimmuunisairaus tai tila.
- Implantoidun elektronisen lääkinnällisen laitteen (esim. sydämentahdistimen, implantoitavan sydämen defibrillaattorin) tai kirurgisen/traumaattisen metalli-implanttien läsnäolo yläraajassa ja/tai ylävartalossa.
- Neurologinen tai neuropsykiatrinen häiriö, joka voi häiritä turvallisuuden arviointia (esim. usein toistuva päänsärky, esimerkiksi yli 1 päänsärky kuukaudessa, joka vaikuttaa päivittäiseen elämään/työelämään, toistuva tai vaikea/komplisoitunut migreeni, klusteripäänsärky); tai aiempi enkefaliitti, narkolepsia, aivohalvaus jälkiseurauksin, kohtalainen/vaikea vakava masennushäiriö, kohtalainen/vaikea kaksisuuntainen mielialahäiriö, kohtaushäiriö.
- Hartialihasten ihopoimun mitat (satulalla) yli 40 mm.
- Painoindeksi on yli 40.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: NELINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Rokote
HIV-MAG pDNA-rokotteen esivalmistetta annetaan 3000 g:n annoksella (1500 g HIV-1 gag/pol-plasmidia ja 1500 g HIV-1 net/tat/vif, env-plasmidia) viikolla 0, 4, 12 ja 36.
Jokainen HIV-MAG-pDNA-rokotteen konstruktio (1500 g kukin) sekoitetaan ja yhdistetään 1000 g:aan IL-12-pDNA-adjuvanttia.
Saatu seos jaetaan 2 IM-injektioon ja annetaan 0,75 ml im-injektiona vasempaan hartialihakseen ja 0,75 ml im-injektiona oikeaan hartialihakseen EP:n kanssa käyttämällä TDS-laitetta.
IL-12-pDNA-adjuvantti sekoitetaan HIV-MAG-pDNA-rokotteen kanssa, kuten yllä mainittiin, ja annetaan 1000 g:n annoksena (500 g jokaisessa IM-injektiossa) viikolla 0, 4, 12 ja 36.
rVSV HIV gag -tehosterokote – Kokonaisannos, 1 x 107 pfu, annetaan 1 ml (5 x 106 pfu) im-injektiona vasempaan hartialihakseen ja 1 ml (5 x 106 pfu) im-injektiona oikeaan hartialihakseen viikolla 24 ja 48.
|
HIV-1 gag -geenin sisältävä heikennetty rekombinantti vesicular stomatitis virus
plasmidi-DNA, joka sisältää ihmisen IL-12-geenin
plasmidi-DNA-rokote, joka sisältää useita HIV-1-proteiineja koodaavia geenejä
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Plasebo
IL-12-pDNA-adjuvantin ja HIV-MAG-pDNA-rokotteen lumelääke (natriumkloridi injektiota varten, USP 0,9 %) annetaan 0,75 ml:n im-injektiona vasempaan hartialihakseen ja 0,75 ml:n im-injektiona oikeaan hartialihakseen viikoilla 0, 4 , 12 ja 36 EP:llä TDS-laitteen avulla.
Plasebo rVSV HIV gag:lle (natriumkloridi injektiota varten, USP 0,9 %) annetaan 1 ml IM-injektiona vasempaan hartialihakseen ja 1 ml im-injektioon oikeaan hartialihakseen viikolla 24 ja 48.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aiheeseen liittyvien haittatapahtumien määrä henkilöillä, jotka aloittivat CART:n akuutin tai varhaisen HIV-1-infektion aikana.
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
Asteen 3 tai sitä korkeampien haittavaikutusten esiintymistiheys, mukaan lukien vakavat haittatapahtumat (SAE), jotka standardikriteerien mukaan (katso turvallisuusosa) ovat: Ainakin mahdollisesti testiartikkeliin liittyvä ja EI ehdottomasti liity muuhun tekijään kuin testiartikkeliin. Tarkoituksena on arvioida tutkimusrokotteiden turvallisuutta ja siedettävyyttä. |
48 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
HIV-1-viruskuorma antiretroviraalisen hoidon keskeytyksen jälkeen (ATI).
Aikaikkuna: 72 viikkoa
|
Ero HIV-1-viruskuormassa ATI:n lopussa rokote- ja lumeryhmien välillä.
Plasman viremian tasoja rokote- ja plaseboryhmissä verrattiin käyttämällä Wilcoxon ranksum -testiä hoidon keskeytysjaksojen lopussa terapeuttisen rokoteohjelman antiviraalisen tehon määrittämiseksi.
Plasmaviremian havaitsemisraja oli 40 kopiota/ml HIV-RNA:ta.
|
72 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Volberding PA, Deeks SG. Antiretroviral therapy and management of HIV infection. Lancet. 2010 Jul 3;376(9734):49-62. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60676-9.
- Richman DD, Margolis DM, Delaney M, Greene WC, Hazuda D, Pomerantz RJ. The challenge of finding a cure for HIV infection. Science. 2009 Mar 6;323(5919):1304-7. doi: 10.1126/science.1165706.
- Trono D, Van Lint C, Rouzioux C, Verdin E, Barre-Sinoussi F, Chun TW, Chomont N. HIV persistence and the prospect of long-term drug-free remissions for HIV-infected individuals. Science. 2010 Jul 9;329(5988):174-80. doi: 10.1126/science.1191047.
- Sneller MC, Justement JS, Gittens KR, Petrone ME, Clarridge KE, Proschan MA, Kwan R, Shi V, Blazkova J, Refsland EW, Morris DE, Cohen KW, McElrath MJ, Xu R, Egan MA, Eldridge JH, Benko E, Kovacs C, Moir S, Chun TW, Fauci AS. A randomized controlled safety/efficacy trial of therapeutic vaccination in HIV-infected individuals who initiated antiretroviral therapy early in infection. Sci Transl Med. 2017 Dec 6;9(419):eaan8848. doi: 10.1126/scitranslmed.aan8848.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- 130141
- 13-I-0141
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .