Szczepionka terapeutyczna na HIV
Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy I szczepionki zawierającej wiele antygenów DNA, podawanej przez elektroporację in vivo, szczepionkę przypominającą rVSV u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy rozpoczęli terapię przeciwretrowirusową podczas ostrej/wczesnej infekcji
Tło:
- U większości osób zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) układ odpornościowy nie jest w stanie opanować ani wyleczyć zakażenia. Leki stosowane w terapii przeciwretrowirusowej mogą utrzymywać niską liczbę wirusa HIV przez długi czas. Zabieg ten nie usuwa jednak wirusa z organizmu. U zdecydowanej większości pacjentów terapia antyretrowirusowa również nie chroni organizmu przed wirusem po zakończeniu leczenia. Naukowcy chcą sprawdzić, czy szczepienia terapeutyczne mogą pomóc osobom z HIV. Szczepienie terapeutyczne oznacza podawanie szczepionek w celu leczenia infekcji, którą ktoś już ma (w tym przypadku HIV). Może pomóc układowi odpornościowemu organizmu zwalczyć infekcję. W tym badaniu przyjrzymy się różnym miarom zakażenia wirusem HIV po otrzymaniu szczepionki terapeutycznej lub placebo.
Cele:
- Aby sprawdzić, czy szczepienie terapeutyczne jest bezpieczne i czy może wpływać na reakcję organizmu na zakażenie wirusem HIV.
Uprawnienia:
- Osoby w wieku od 18 do 65 lat, które są zakażone wirusem HIV i przyjmują leki przeciwretrowirusowe.
Projekt:
- Uczestnicy zostaną poddani badaniu fizykalnemu i historii medycznej. Pobrane zostaną próbki krwi i moczu.
- Podczas wizyty przesiewowej i przez cały czas trwania badania do 56. tygodnia uczestnicy będą nadal przyjmować leki na HIV.
- Uczestnicy zostaną podzieleni na dwie grupy. Jedna grupa otrzyma badane szczepionki. Drugi dostanie placebo.
- Pierwsza badana szczepionka lub placebo zostaną podane w 4, 12 i 36 tygodniu. Druga badana szczepionka lub placebo zostaną podane w 24. i 48. tygodniu. Podczas każdej wizyty będą pobierane próbki krwi i inne badania.
- Po wizycie studyjnej w 56. tygodniu uczestnicy przestaną przyjmować leki przeciw HIV do 72. tygodnia. Od 58 do 72 tygodnia będą przychodzić co 2 tygodnie na wizyty studyjne; każda wizyta zajmie około 1 godziny. Wizyty te będą dotyczyć odpowiedzi organizmu na szczepionki i miana wirusa HIV. Po 72. tygodniu uczestnicy ponownie rozpoczną przyjmowanie leków na HIV.
- Od 76 do 96 tygodnia odbędą się wizyty kontrolne z badaniami krwi i innymi badaniami.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Pojawienie się skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) radykalnie poprawiło wyniki kliniczne u osób zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poprzez trwałe zmniejszenie replikacji wirusa. Jednak stało się jasne, że sam cART nie może wyeliminować HIV u zakażonych osób, prawdopodobnie częściowo ze względu na utrzymywanie się wirusowych rezerwuarów we krwi obwodowej i różnych przedziałach tkankowych. W związku z tym głównym kierunkiem badań nad HIV w ciągu ostatnich kilku lat było opracowanie strategii terapeutycznych, które mogą wyeliminować uporczywe rezerwuary wirusa i zwiększyć odporność gospodarza w celu kontrolowania replikacji wirusa po przerwaniu cART. Terapeutyczne szczepienie przeciwko HIV jest jednym z podejść, które może potencjalnie osiągnąć te cele poprzez wywołaną szczepionką poprawę odpowiedzi immunologicznych specyficznych dla HIV i / lub poprzez bezpośrednią reaktywację specyficznych dla HIV limfocytów T pamięci CD4 +, które są nosicielami utajonego wirusa HIV. Skuteczna szczepionka terapeutyczna mogłaby zwiększyć kontrolę immunologiczną zakażenia wirusem HIV i potencjalnie wyeliminować potrzebę przewlekłej cART.
Obecne badanie jest eksploracyjnym randomizowanym, 2-ramiennym (1: 1), podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność pierwotnej szczepionki zawierającej multiantygenowy plazmid DNA HIV-1 (HIV-MAG pDNA) w połączeniu z adiuwant plazmidu DNA interleukiny-12 (IL-12 pDNA) dostarczany przez elektroporację in vivo, a następnie rekombinowany wektor wirusa pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej zawierający szczepionkę przypominającą genu gag HIV-1 (rVSV HIV gag) u pacjentów poddawanych cART, którzy rozpoczęli leczenie podczas ostrej lub wczesnej Zakażenie wirusem HIV.
Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub szczepionkę pierwotną HIV-MAG pDNA (3000 g) i adiuwant IL-12 pDNA (1000 g) w 0, 4, 12 i 36 tygodniu oraz szczepionkę przypominającą rVSV HIV gag (1x107 płytek -jednostki tworzące) w 24 i 48 tygodniu. Podstawowa szczepionka HIV-MAG pDNA i adiuwant IL-12 pDNA zostaną podane jako 2 wstrzyknięcia domięśniowe, po 1 w każdy mięsień naramienny, z elektroporacją przy użyciu urządzenia Ichor TDS, podczas gdy szczepionka przypominająca rVSV HIV gag zostanie podana jako 2 konwencjonalne wstrzyknięcia domięśniowe, 1 w każdy mięsień naramienny. Po wizycie w 56. tygodniu wszyscy pacjenci zostaną poddani analitycznej przerwie w leczeniu w celu ustalenia, czy strategia szczepienia skutkuje poprawą kontroli immunologicznej replikacji wirusa, o czym świadczy stępiony lub brak odbicia wiremii w osoczu HIV. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 96 tydzień pod kątem parametrów bezpieczeństwa i skuteczności.
Badana populacja obejmuje osoby dorosłe zakażone wirusem HIV, które rozpoczęły cART podczas ostrej lub wczesnej infekcji. Pacjenci muszą otrzymywać skuteczny schemat cART, z liczbą komórek CD4 >450 komórek/mm3 podczas badania przesiewowego i muszą mieć udokumentowaną supresję wirusową poniżej granicy wykrywalności przez ponad 1 rok. Uzasadnieniem dla przetestowania schematu szczepień w tej populacji pacjentów jest to, że osoby te mogą mieć stosunkowo zachowaną funkcję immunologiczną, którą można wzmocnić za pomocą szczepienia terapeutycznego.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
KRYTERIA PRZYJĘCIA:
- Wiek, 18-65 lat.
Wdrożenie cART w ciągu 12 tygodni od rozpoznania ostrego lub wczesnego zakażenia HIV-1.
Ostre zakażenie HIV-1 definiuje się jako:
- Wykrywalny poziom RNA HIV-1 w osoczu powyżej 2000 kopii/ml z ujemnym wynikiem testu EIA na HIV-1 lub
- Pozytywny wynik testu EIA HIV-1 z negatywnym lub nieokreślonym wynikiem testu Western blot HIV-1, który następnie ewoluuje do potwierdzonego wyniku pozytywnego, lub
- Ujemny wynik testu EIA HIV-1 w ciągu ostatnich 4 miesięcy i poziom RNA HIV-1 większy niż 400 000 kopii/ml w warunkach potencjalnego narażenia na HIV-1.
Wczesną infekcję HIV-1 definiuje się jako:
- Negatywny wynik HIV-1 EIA w ciągu 6 miesięcy przed pozytywnym wynikiem HIV-1 EIA i HIV-1 western blot.
- Negatywny wynik szybkiego testu na obecność wirusa HIV-1 w ciągu 1 miesiąca przed pozytywnym wynikiem testu EIA na obecność wirusa HIV-1 i testu western blot na obecność wirusa HIV-1.
- Obecność niskiego poziomu przeciwciał przeciwko wirusowi HIV stwierdzona na podstawie pozytywnego testu EIA lub pozytywnego testu Western blot z niereaktywną odstrojoną EIA zgodnie z algorytmem testów serologicznych dla niedawnej infekcji.
- Liczba komórek CD4+ większa niż 450 komórek/mm3 podczas badania przesiewowego.
Dokumentacja ciągłego leczenia cART z supresją poziomu wirusa w osoczu poniżej granicy wykrywalności przez ponad 1 rok. Osoby z pojedynczym blipem (tj. wykrywalnym poziomem wirusa na cART) przed randomizacją mogą zostać włączone, pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria:
- Blipy są mniejsze niż 400 kopii/ml i
- Kolejne poziomy wirusa powracają do poziomów poniżej granicy wykrywalności w kolejnych testach.
- Gotowość do poddania się ATI.
Wartości laboratoryjne w określonych granicach podczas badań przesiewowych:
- Bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1000/mm3.
- Poziom hemoglobiny większy niż 10,0 g/dl dla mężczyzn i większy niż 9,0 g/dl dla kobiet.
- Liczba płytek krwi większa niż 100 000/mm3.
- Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny (PTT) poniżej 1,5 górnej granicy normy (GGN).
- Szacowany lub zmierzony współczynnik klirensu kreatyniny większy niż 60 ml/min, określony przez laboratorium Centrum Klinicznego NIH.
- Poziomy AST i ALT mniejsze niż 2,5 x GGN.
- Gotowość do przechowywania próbek do przyszłych badań.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego.
Muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej formy antykoncepcji:
- Antykoncepcja hormonalna.
- Prezerwatywy męskie lub żeńskie ze środkiem plemnikobójczym lub bez
- Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym.
- Urządzenie wewnątrzmaciczne.
KRYTERIA WYŁĄCZENIA:
- Alergia na miejscowe środki znieczulające typu amidowego (bupiwakaina (Marcaine), lidokaina (Xylocaine), Mepiwakaina (Polocaine/Carbocaine), etidokaina (Duranest), prylokaina (Citanest, krem EMLA).
- Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, potwierdzone dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), potwierdzone pozytywnym wynikiem testu na obecność HCV RNA. Kwalifikują się osoby z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała HCV i negatywnym testem na obecność RNA HCV.
- Zmiany w schemacie cART z powodu przełomu wirusologicznego.
- Immunoterapia HIV lub szczepionka(i) otrzymane w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
- Każda licencjonowana lub eksperymentalna szczepionka przeciw wirusowi HIV (np. wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, grypie, polisacharydowi pneumokokowemu) otrzymana w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
- Przerwa w cART na dłużej niż 3 miesiące od jej rozpoczęcia. 8. Każdy aktywny nowotwór złośliwy, który może wymagać ogólnoustrojowej chemioterapii lub radioterapii.
- Ciąża lub planowana ciąża w okresie studiów lub karmienie piersią.
- Każdy aktywny nowotwór, który może wymagać systemowej chemioterapii lub radioterapii.
- Leki immunosupresyjne otrzymane w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym szczepieniem w ramach badania (Nie wyłączono: (1) kortykosteroidy w aerozolu do nosa na alergiczny nieżyt nosa; (2) miejscowe kortykosteroidy na łagodne, niepowikłane zapalenie skóry; lub (3) doustne/pozajelitowe kortykosteroidy podawane w stanach innych niż przewlekłe nie oczekuje się nawrotu (długość terapii krótsza lub równa 10 dni, z zakończeniem na więcej niż lub równo 30 dni przed włączeniem).
Dowody dekompensacji czynności wątroby u osób z marskością wątroby: wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa lub krwawienie z żylaków przełyku w wywiadzie lub wyniki badań laboratoryjnych z którymkolwiek z poniższych:
- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany większy lub równy 1,5 x GGN.
- Albumina w surowicy poniżej 3,2 g/dl.
- Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy większe niż 1,8 x GGN, chyba że w wywiadzie wystąpiła choroba Gilberta lub uznano, że ma to związek z leczeniem atazanawirem.
Historia lub inne dowody kliniczne:
- Poważna lub niestabilna choroba serca (np. dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, znaczna arytmia).
- Ciężka choroba, nowotwór złośliwy, niedobór odporności inny niż HIV lub inne stany, które w opinii badacza czynią osobę nienadającą się do badania.
- Stan definiujący AIDS.
- Znana alergia lub nadwrażliwość na składniki badanej terapii.
- Znaczące zaburzenia rytmu serca w wywiadzie (np. częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy i migotanie/trzepotanie przedsionków).
- Aktywne zażywanie narkotyków lub alkoholu lub jakakolwiek zależność lub inne wzorce zachowań, które w opinii badacza mogłyby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.
- Jakakolwiek czynna ogólnoustrojowa choroba lub stan zapalny lub autoimmunologiczny.
- Obecność wszczepionego elektronicznego urządzenia medycznego (np. rozrusznika serca, wszczepialnego defibrylatora serca) lub chirurgicznego/urazowego metalowego implantu w kończynie górnej i/lub górnej części tułowia.
- Zaburzenia neurologiczne lub neuropsychiatryczne, które mogą wpływać na ocenę bezpieczeństwa (np. częste nawracające bóle głowy, na przykład wzorzec występowania więcej niż 1 bólu głowy na miesiąc, wpływający na codzienne życie/pracę, częste lub ciężkie/powikłane migreny, klasterowe bóle głowy); lub zapalenie mózgu w wywiadzie, narkolepsję, udar mózgu z następstwami, umiarkowane/ciężkie duże zaburzenie depresyjne, umiarkowaną/ciężką chorobę afektywną dwubiegunową, zaburzenia napadowe.
- Pomiar fałdu skórno-naramiennego (za pomocą suwmiarki) większy niż 40 mm.
- Wskaźnik masy ciała większy niż 40.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: LOSOWO
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: POCZWÓRNY
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Szczepionka
Pierwotna szczepionka HIV-MAG pDNA zostanie podana w dawce 3000 g (1500 g plazmidu HIV-1 gag/pol i 1500 g plazmidu HIV-1 net/tat/vif, env) w tygodniu 0, 4, 12 i 36.
Każdy konstrukt szczepionki pDNA HIV-MAG (każdy po 1500 μg) będzie mieszany i łączony z 1000 μg adiuwanta pDNA IL-12.
Otrzymaną mieszaninę podzielono na 2 wstrzyknięcia domięśniowe i podano jako wstrzyknięcie 0,75 ml domięśniowo w lewy mięsień naramienny i 0,75 ml wstrzyknięcie domięśniowe w prawy mięsień naramienny z EP przy użyciu urządzenia TDS.
Adiuwant pDNA IL-12 zostanie zmieszany z pierwszą szczepionką pDNA HIV-MAG, jak wspomniano powyżej, i podany w dawce 1000 g (500 g w każdym wstrzyknięciu domięśniowym) w tygodniu 0, 4, 12 i 36.
Szczepionka przypominająca rVSV HIV gag — Całkowita dawka, 1x107 pfu, zostanie podana jako 1 ml (5x106 pfu) wstrzyknięcie domięśniowe w lewy mięsień naramienny i 1 ml (5x106 pfu) wstrzyknięcie domięśniowe w prawy mięsień naramienny w 24. i 48. tygodniu.
|
Atenuowany rekombinowany wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej zawierający gen gag HIV-1
plazmidowy DNA zawierający ludzki gen IL-12
szczepionka z plazmidowym DNA zawierająca geny kodujące wiele białek HIV-1
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Placebo dla adiuwantu pDNA IL-12 i szczepionki pDNA HIV-MAG (chlorek sodu do wstrzykiwań, USP 0,9%) zostanie podane jako wstrzyknięcie 0,75 ml domięśniowo w lewy mięsień naramienny i 0,75 ml we wstrzyknięciu domięśniowym w prawy mięsień naramienny w tygodniach 0, 4 , 12 i 36 z EP przy użyciu urządzenia TDS.
Placebo dla rVSV HIV gag (chlorek sodu do wstrzykiwań, USP 0,9%) zostanie podane jako wstrzyknięcie 1 ml domięśniowo w lewy mięsień naramienny i 1 ml wstrzyknięcie domięśniowe w prawy mięsień naramienny w 24. i 48. tygodniu.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstość powiązanych zdarzeń niepożądanych u osób, które rozpoczęły cART podczas ostrej lub wczesnej infekcji HIV-1.
Ramy czasowe: 48 tygodni
|
Częstość występowania AE stopnia 3. lub wyższego, w tym poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), które zgodnie ze standardowymi kryteriami (patrz punkt dotyczący bezpieczeństwa) są następujące: Co najmniej prawdopodobnie związane z badanym artykułem i zdecydowanie NIE związane z czynnikiem innym niż badany artykuł Ma to na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji badanych szczepionek. |
48 tygodni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Obciążenie wirusem HIV-1 po przerwaniu leczenia przeciwretrowirusowego (ATI).
Ramy czasowe: 72 tygodnie
|
Różnica miana wirusa HIV-1 na końcu ATI między grupami szczepionki i placebo.
Poziomy wiremii w osoczu w grupach szczepionych i placebo porównano za pomocą testu sumy rang Wilcoxona na koniec okresów przerw w leczeniu w celu określenia przeciwwirusowej skuteczności terapeutycznego schematu szczepień.
Granica wykrywalności wiremii w osoczu wynosiła 40 kopii/ml RNA HIV.
|
72 tygodnie
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Volberding PA, Deeks SG. Antiretroviral therapy and management of HIV infection. Lancet. 2010 Jul 3;376(9734):49-62. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60676-9.
- Richman DD, Margolis DM, Delaney M, Greene WC, Hazuda D, Pomerantz RJ. The challenge of finding a cure for HIV infection. Science. 2009 Mar 6;323(5919):1304-7. doi: 10.1126/science.1165706.
- Trono D, Van Lint C, Rouzioux C, Verdin E, Barre-Sinoussi F, Chun TW, Chomont N. HIV persistence and the prospect of long-term drug-free remissions for HIV-infected individuals. Science. 2010 Jul 9;329(5988):174-80. doi: 10.1126/science.1191047.
- Sneller MC, Justement JS, Gittens KR, Petrone ME, Clarridge KE, Proschan MA, Kwan R, Shi V, Blazkova J, Refsland EW, Morris DE, Cohen KW, McElrath MJ, Xu R, Egan MA, Eldridge JH, Benko E, Kovacs C, Moir S, Chun TW, Fauci AS. A randomized controlled safety/efficacy trial of therapeutic vaccination in HIV-infected individuals who initiated antiretroviral therapy early in infection. Sci Transl Med. 2017 Dec 6;9(419):eaan8848. doi: 10.1126/scitranslmed.aan8848.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Inne numery identyfikacyjne badania
- 130141
- 13-I-0141
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .