Multippeli myeloomapotilaiden Selinexor- ja selkärankahoidot (STOMP)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on allekirjoitettu liittovaltion, paikallisten ja institutionaalisten ohjeiden mukaisesti.
2. Ikä vähintään (≥) 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
3. Histologisesti vahvistettu diagnoosi, jossa on mitattavissa oleva sairaus uusiutuneelle/refraktoriselle myeloomalle.
4. Oireinen MM, perustuu IMWG:n ohjeisiin.

5. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista:

   1. Seerumin M-proteiini ≥ 0,5 grammaa desilitraa kohden (g/dl) seerumiproteiinielektroforeesilla (SPEP) tai immunoglobuliini A:n (IgA) myelooman osalta kvantitatiivisella IgA:lla
   2. Virtsan M-proteiinin erittyminen vähintään 200 mg/24 tuntia
   3. Seerumivapaa kevytketju (FLC) ≥ 100 milligrammaa litrassa (mg/l), jos FLC-suhde on epänormaali
   4. Jos SPEP koetaan epäluotettavaksi rutiininomaiseen M-proteiinimittaukseen (esimerkiksi IgA MM:lle), kvantitatiiviset immunoglobuliinitasot (Ig) nefelometrialla tai turbidometrialla ovat hyväksyttäviä.
6. Kaikkien ei-hematologisten toksisuuksien (lukuun ottamatta perifeeristä neuropatiaa, joka on kuvattu poissulkemiskriteerissä #22), joita potilailla oli hoidoissa aikaisemmissa kliinisissä tutkimuksissa, on täytynyt hävitä alle tai yhtä suureksi (≤) asteeksi 2 C1D1:ssä.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.

8. Riittävä maksan toiminta 28 päivän sisällä ennen C1D1:tä:

   • SPd, SRd ja SPEd: Kokonaisbilirubiini < 2* normaalin yläraja (ULN) (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä [perinnöllinen epäsuora hyperbilirubinemia], joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3* ULN) ja molemmat aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5* ULN
   • SVd, SPVd, SDd, SNd, SBd ja SDPd: kokonaisbilirubiini < 1,5* ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymää [perinnöllinen epäsuora hyperbilirubinemia] sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3* ULN) ja sekä ASAT että ALT < 2,0 * ULN
   • SKd: kokonaisbilirubiini < 2* ULN (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä [perinnöllinen epäsuora hyperbilirubinemia], joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3* ULN) ja sekä ASAT että ALAT < 3,0* ULN

9. Riittävä munuaisten toiminta 28 päivän sisällä ennen C1D1:tä. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) laskettuna Cockroftin ja Gaultin (1976) kaavalla:

   • ≥ 20 millilitraa minuutissa (mL/min) SVd-, SDd- ja SKd-varsille
   • ≥ 30 ml/min SNd- ja SBd-haaroissa
   • ≥ 45 ml/min SPd-, SPVd-, SPEd- ja SDPd-haaroissa
   • > 60 ml/min SRd-haaralle

10. Riittävä hematopoieettinen toiminta 28 päivän sisällä ennen C1D1:tä: valkosolujen kokonaismäärä ≥ 1500/millimetrikuutio (mm^3), absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm^3, hemoglobiini (Hb) ≥ 8,0 g/ dl ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm^3.

    • Vain SPVd (haara 4) ja SKd (haara 6): verihiutaleiden määrä ≥150 000.

11. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja hedelmällisten miespotilaiden on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 1 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    Vain SPd (varsi 1):

12. Relapsoitunut tai tulenkestävä MM, jossa:

    1. Dokumentoitu näyttö etenevästä taudista (PD) sen jälkeen, kun sairaus (SD) on saavutettu vähintään 1 syklin ajan edellisen MM-hoidon aikana (eli uusiutunut MM)
    2. ≤ 25 prosentin (%) vaste (eli potilaat eivät koskaan saavuttaneet ≥ MR-arvoa) tai PD viimeisimmän MM-hoidon aikana tai 60 päivän kuluessa sen päättymisestä (eli refraktaarinen MM)
    3. Aiemmin läpikäynyt ≥ 2 lenalidomidi- ja PI-sykliä (erillisissä hoito-ohjelmissa [ei ylläpitoon] tai yhdistelmänä)
    4. RP2D:n laajennushaarassa potilaat eivät saa olla pomalidomidiresistenttejä

    Vain SVd (varsi 2):

13. Relapsoitunut tai tulenkestävä MM, jossa:

    1. Dokumentoitua näyttöä uusiutumisesta ≥ 1 edellisen hoitosarjan jälkeen
    2. Ei kestä bortetsomibille uusimmassa hoitolinjassaan

    SRd vain RRMM:ssä (varsi 3):

14. Potilaat, jotka ovat saaneet ≥ 1 aiempaa hoito-ohjelmaa (aiempi lenalidomidi on sallittu niin kauan kuin potilaan MM ei ollut refraktäärinen aikaisemmalle lenalidomidille; potilaat, joiden MM oli refraktäärinen lenalidomidin ylläpitohoito-ohjelmille, sallitaan tähän kohorttiin).

    Vain SPVd (varsi 4):

15. Potilaat, jotka ovat saaneet 1–3 aikaisempaa hoitosarjaa, mukaan lukien ≥ 2 lenalidomidisykliä ja jotka ovat osoittaneet sairauden etenemistä viimeisen hoidon aikana (voi sisältää aiempaa bortetsomibihoitoa, kunhan potilaan MM ei ollut refraktiivinen bortetsomibihoidolle), mutta potilaiden on oltava pomalidomidi-naiivi RP2D:n annoslaajennuksessa (VAIN kohortti 4.3).

    Vain SDd (varsi 5):

16. Potilaat, jotka ovat saaneet ≥ 3 aikaisempaa hoitolinjaa, mukaan lukien PI ja immunomodulatorinen aine (IMiD), tai potilaat, joilla on MM-resistentti sekä PI:lle että IMiD:lle.

17. Potilaat eivät saa olla aikaisemmin saaneet erilaistumisklusterin 38 (anti-CD38) monoklonaalisia vasta-aineita (VAIN kohortti 5.3 - Annoksen laajennus RP2D:ssä).

    Vain SKd (varsi 6):

18. Potilaat ovat saattaneet saada aiemmin proteaasinestäjiä; niiden MM EI kuitenkaan saa olla tulenkestävää karfiltsomibille.

    SRd vain NDMM:ssä (varsi 7):

19. Potilailla on oltava oireellinen myelooma IMWG-suositusten mukaisesti joko CRAB-kriteereillä (kalsiumin nousu, munuaisten vajaatoiminta, anemia, lyyttiset luuvauriot) tai myeloomaa määritteleviä tapahtumia, ja he tarvitsevat systeemistä hoitoa. NDMM:n aiempi systeeminen hoito ei ole sallittu muu kuin pulssiannos deksametasoni (maksimiannos 160 mg) tai kortikosteroidivastine.

    Vain SNd (varsi 8):

20. Potilailla on oltava MM, joka uusiutui 1–3 aiemman hoitojakson jälkeen (ei välttämättä sisällä niitä, joilla on MM-resistentti bortetsomibille tai karfiltsomibille, mutta potilaiden on oltava aiemmin saamatta iksatsomibia).

    Vain SPEd (varsi 9):

21. Potilaat, jotka ovat saaneet ≥ 2 aiempaa hoitoa, mukaan lukien lenalidomidi ja proteasomin estäjä (erillisissä tai samoissa hoito-ohjelmissa), mutta potilaiden on oltava aiemmin saaneet pomalidomidia ja elotutsumabia RP2D:n annoslaajennusvaiheessa (VAIN kohortti 9.3).

    Vain SBd (varsi 10):

22. Potilaat, joilla on MM, joka oli refraktorinen IMiD:lle, proteasomi-inhibiittorille ja refraktäärinen tai intoleranssi (tai molempia) anti-CD38 monoklonaaliselle vasta-aineelle. Potilaiden on oltava belantamabimafodotiinia aiemmin käyttämättömiä RP2D:n annoslaajennuskohortissa (VAIN kohortti 10.3).

Vain SDPd (varsi 11):

Potilaat, jotka ovat saaneet 1–3 aiempaa hoitoa, mukaan lukien lenalidomidi ja proteasomin estäjä (erillisellä tai samassa hoito-ohjelmassa), mutta potilaiden on oltava aiemmin saaneet pomalidomidia ja daratumumabia RP2D:n annoslaajennuskohortissa (VAIN kohortti 11.3).

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

1. Kytevä MM.
2. MM, joka ei ilmennä M-proteiinia tai FLC:tä (eli ei-sekretiivinen MM on suljettu pois), eikä kvantitatiivisia immunoglobuliinitasoja voida käyttää sen sijaan.
3. Dokumentoitu aktiivinen systeeminen amyloidin kevyen ketjun amyloidoosi.
4. Aktiivinen plasmasoluleukemia.
5. Punasolujen (RBC) ja verihiutaleiden siirrot ja veren kasvutekijät 14 päivän sisällä C1D1:stä.
6. Sädehoito, kemoterapia tai immunoterapia tai mikä tahansa muu syöpähoito ≤ 2 viikkoa ennen C1D1:tä ja radioimmunoterapia 6 viikon sisällä ennen C1D1:tä. Potilaat, jotka käyttävät pitkään glukokortikoideja seulonnan aikana, eivät vaadi poistumisjaksoa. Aiempi säde on sallittu murtumien hoitoon tai murtumien ehkäisyyn sekä kivun hoitoon.
7. Potilaat, joilla on ollut selkäytimen kompressiota ja jäännösparaplegiaa (vain annoksen korotusvaihe).
8. Hoito tutkittavalla syövän vastaisella hoidolla 3 viikon sisällä ennen C1D1:tä.
9. Aiempi autologinen kantasolusiirto < 1 kuukausi tai allogeeninen kantasolusiirto < 3 kuukautta ennen C1D1:tä.
10. Aktiivinen graft versus host -sairaus allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.
11. Elinajanodote < 3 kuukautta.
12. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä.

13. Aktiivinen, epävakaa sydän- ja verisuonitoiminta:

    1. Oireinen iskemia tai
    2. Hallitsemattomat kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt (esim. potilaat, joilla on kammiotakykardia ja saavat rytmihäiriölääkkeitä, eivät kuulu pois; potilaita, joilla on 1. asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos tai oireeton vasemman anteriorinen faskikulaarikatkos/oikean haarakatkos (LAFB/RBBB) ei suljeta pois) tai
    3. New York Heart Associationin (NYHA) luokka ≥ 3 kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF) tai
    4. Sydäninfarkti (MI) 3 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä
    5. Ejektiofraktio (EF) < 50 % seulonnassa
14. Hallitsematon aktiivinen verenpainetauti.
15. Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
16. Tunnettu aktiivinen hepatiitti A, B tai C.
17. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai HIV-seropositiivisuus.
18. Mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanavan toimintahäiriö, joka estää potilasta nielemästä tabletteja tai häiritsee tutkimushoidon imeytymistä.
19. Tällä hetkellä raskaana tai imetät.
20. Vakava aktiivinen psykiatrinen tai aktiivinen lääketieteellinen tila, joka voi tutkijan mielestä häiritä hoitoa.
21. Yliherkkyys jollekin hoidolle sen käsivarren hoidossa, johon potilas on ilmoittautunut.
22. Vain SVd-käsi (Arm 2), SPVd (Arm 4) ja SNd Arm (Arm 8): Aiempi neuropatia Asteen > 2 tai asteen ≥ 2 neuropatia, johon liittyy kipua seulonnassa (28 päivän sisällä ennen C1D1:tä).
23. Potilaat, jotka ovat kelvollisia vain selineksorin PK-ajojaksoon: Hoito kohtalaisilla tai vahvoilla CYP3A:n estäjillä/indusoijilla 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä PK-ajojakson päivää.
24. Potilaat, jotka voivat saada vain selineksorin PK-ajoa: Ei voi saada voimakasta CYP3A4-estäjää samanaikaisten lääkkeiden vuoksi.
25. Vain SKd-haara: HBs Ag + plus HBc Ab +, vaikka ei aktiivista hepatiitti B -viruksen (HBV) hepatiittia. Jos HBs Ag - plus HBc Ab +, hoitavan lääkärin on otettava yhteyttä lääkäriin.

26. Aiempi altistuminen ydinviennin selektiiviselle estäjälle (SINE), mukaan lukien selineksorille.

    SBd (Varsi 10): Vain:

27. Nykyinen sarveiskalvon epiteelisairaus, paitsi lievä pisteellinen keratopatia.