Selinexor e trattamenti della spina dorsale dei pazienti con mieloma multiplo (STOMP)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali.
2. Età maggiore o uguale a (≥) 18 anni al momento del consenso informato.
3. Diagnosi istologicamente confermata con malattia misurabile per mieloma recidivante/refrattario.
4. MM sintomatico, basato sulle linee guida IMWG.

5. I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da almeno uno dei seguenti:

   1. Proteina M sierica ≥ 0,5 grammi per decilitro (g/dL) mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP) o, per il mieloma con immunoglobulina A (IgA), mediante IgA quantitativa
   2. Escrezione urinaria di proteina M di almeno 200 mg/24 ore
   3. Catena leggera libera (FLC) sierica ≥ 100 milligrammi per litro (mg/L), a condizione che il rapporto FLC sia anormale
   4. Se si ritiene che la SPEP non sia affidabile per la misurazione di routine della proteina M (ad esempio, per IgA MM), allora i livelli quantitativi di immunoglobuline (Ig) mediante nefelometria o turbidometria sono accettabili
6. Eventuali tossicità non ematologiche (ad eccezione della neuropatia periferica come descritto nel criterio di esclusione n. 22) che i pazienti avevano a seguito di trattamenti in precedenti studi clinici devono essersi risolte a un grado inferiore o uguale (≤) 2 per C1D1.
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Adeguata funzionalità epatica entro 28 giorni prima di C1D1:

   • Per SPd, SRd e SPEd: Bilirubina totale < 2* limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria] che devono avere una bilirubina totale ≤ 3* ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5* ULN
   • Per SVd, SPVd, SDd, SNd, SBd e SDPd: bilirubina totale < 1,5* ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria] che devono avere una bilirubina totale ≤ 3* ULN) e sia AST che ALT < 2,0 *ULN
   • Per SKd: Bilirubina totale < 2* ULN (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria] che devono avere una bilirubina totale ≤ 3* ULN) e sia AST che ALT < 3,0* ULN

9. Funzionalità renale adeguata entro 28 giorni prima di C1D1. Stima della clearance della creatinina (CrCl) calcolata utilizzando la formula di Cockroft e Gault (1976):

   • ≥ 20 millilitri al minuto (mL/min) per i bracci SVd, SDd e SKd
   • ≥ 30 ml/min per i bracci SNd e SBd
   • ≥ 45 ml/min per i bracci SPd, SPVd, SPEd e SDPd
   • > 60 ml/min per il braccio SRd

10. Adeguata funzione ematopoietica entro 28 giorni prima di C1D1: conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≥ 1.500/millimetro cubo (mm^3), conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3, emoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/ dL e conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3.

    • Solo SPVd (braccio 4) e SKd (braccio 6): conta piastrinica ≥150.000.

11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti maschi fertili devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 1 settimana dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    SPd (solo braccio 1):

12. MM recidivato o refrattario con:

    1. Evidenza documentata di malattia progressiva (PD) dopo aver raggiunto una malattia almeno stabile (SD) per ≥ 1 ciclo durante un precedente regime di MM (cioè MM recidivato)
    2. ≤ 25% (%) di risposta (cioè pazienti che non hanno mai raggiunto ≥ MR) o PD durante o entro 60 giorni dalla fine del regime di MM più recente (cioè MM refrattario)
    3. Precedentemente sottoposto a ≥ 2 cicli di lenalidomide e un PI (in regimi terapeutici separati [non per mantenimento] o in combinazione)
    4. Nel braccio di espansione a RP2D, i pazienti non devono essere refrattari alla pomalidomide

    Solo SVd (Braccio 2):

13. MM recidivato o refrattario con:

    1. Evidenza documentata di recidiva dopo ≥ 1 precedente linea di terapia
    2. Non refrattari al bortezomib nella loro più recente linea di terapia

    SRd solo in RRMM (Braccio 3):

14. Pazienti che hanno ricevuto ≥ 1 regime terapeutico precedente (la precedente lenalidomide è consentita purché il MM del paziente non fosse refrattario alla precedente lenalidomide; i pazienti il ​​cui MM era refrattario ai regimi di mantenimento con lenalidomide saranno ammessi in questa coorte).

    Solo SPVd (braccio 4):

15. Pazienti che hanno ricevuto 1-3 linee di terapia precedenti, inclusi ≥ 2 cicli di lenalidomide e hanno dimostrato progressione della malattia durante l'ultima terapia (può includere una precedente terapia con bortezomib, purché il MM del paziente non fosse refrattario alla terapia con bortezomib), ma i pazienti devono essere naïve alla pomalidomide nell'espansione della dose a RP2D (SOLO coorte 4.3).

    SDd (solo braccio 5):

16. Pazienti che hanno ricevuto ≥ 3 linee di terapia precedenti, inclusi un PI e un agente immunomodulatore (IMiD), o pazienti con MM refrattario sia a un PI che a un IMiD.

17. I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza anticorpi monoclonali anti-cluster di differenziazione 38 (anti-CD38) (SOLO coorte 5.3 - Espansione della dose a RP2D).

    Solo SKd (braccio 6):

18. I pazienti possono aver ricevuto precedenti PI; tuttavia, il loro MM NON deve essere refrattario al carfilzomib.

    SRd solo in NDMM (Braccio 7):

19. I pazienti devono avere un mieloma sintomatico secondo le linee guida IMWG con criteri CRAB (aumento del calcio, insufficienza renale, anemia, lesioni ossee litiche) o eventi che definiscono il mieloma e necessitano di una terapia sistemica. Non è consentita alcuna precedente terapia sistemica per NDMM diversa dalla dose pulsata di desametasone (dose massima di 160 mg) o equivalente di corticosteroidi.

    Solo SNd (Braccio 8):

20. I pazienti devono avere MM recidivato dopo 1-3 precedenti linee di terapia (potrebbero non essere inclusi quelli con MM refrattario a bortezomib o carfilzomib, ma i pazienti devono essere naïve a ixazomib).

    Solo SPEd (Braccio 9):

21. Pazienti che hanno ricevuto ≥ 2 terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma (in regimi separati o uguali), ma i pazienti devono essere naive a pomalidomide e naive a elotuzumab nell'espansione della dose a RP2D (SOLO coorte 9.3).

    Solo SBd (Braccio 10):

22. Pazienti con MM refrattario a un IMiD, un inibitore del proteasoma e refrattario o intollerante (o entrambi) a un anticorpo monoclonale anti-CD38. I pazienti devono essere naive a belantamab mafodotin nella coorte di espansione della dose a RP2D (SOLO coorte 10.3).

Solo SDPd (braccio 11):

Pazienti che hanno ricevuto 1-3 terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma (in separato o nello stesso regime), ma i pazienti devono essere naive a pomalidomide e daratumumab nella coorte di espansione della dose a RP2D (SOLO coorte 11.3).

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei per l'arruolamento in questo studio:

1. MM fumante.
2. MM che non esprime la proteina M o FLC (cioè, MM non secretorio è escluso) e non possono essere utilizzati invece i livelli quantitativi di immunoglobuline.
3. Amiloidosi a catena leggera amiloide sistemica attiva documentata.
4. Leucemia plasmacellulare attiva.
5. Trasfusioni di globuli rossi (RBC) e piastrine e fattori di crescita del sangue entro 14 giorni da C1D1.
6. Radiazioni, chemioterapia o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale ≤ 2 settimane prima di C1D1 e radioimmunoterapia entro 6 settimane prima di C1D1. I pazienti che assumono glucocorticoidi a lungo termine durante lo screening non richiedono un periodo di sospensione. La radioterapia preventiva è consentita per il trattamento delle fratture o per prevenire le fratture, nonché per la gestione del dolore.
7. Pazienti con anamnesi di compressione del midollo spinale con paraplegia residua (solo fase di aumento della dose).
8. Trattamento con una terapia antitumorale sperimentale entro 3 settimane prima di C1D1.
9. Precedente trapianto autologo di cellule staminali < 1 mese o trapianto allogenico di cellule staminali < 3 mesi prima di C1D1.
10. Malattia attiva del trapianto contro l'ospite dopo trapianto di cellule staminali allogeniche.
11. Aspettativa di vita < 3 mesi.
12. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima di C1D1.

13. Funzione cardiovascolare attiva e instabile:

    1. Ischemia sintomatica, o
    2. Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (ad esempio, sono esclusi i pazienti con tachicardia ventricolare sotto antiaritmici; i pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di 1° grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destra (LAFB/RBBB) non saranno esclusi), o
    3. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, o
    4. Infarto del miocardio (MI) entro 3 mesi prima di C1D1
    5. Frazione di eiezione (FE) <50% allo screening
14. Ipertensione attiva incontrollata.
15. Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima della prima dose.
16. Epatite attiva nota A, B o C.
17. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sieropositività da HIV.
18. Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che impedisce al paziente di deglutire le compresse o interferisce con l'assorbimento del trattamento in studio.
19. Attualmente in stato di gravidanza o allattamento.
20. Una grave condizione psichiatrica attiva o medica attiva che, secondo l'opinione dell'investigatore, potrebbe interferire con il trattamento.
21. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti per il braccio in cui è arruolato il paziente.
22. Solo braccio SVd (braccio 2), SPVd (braccio 4) e braccio SNd (braccio 8): storia precedente di neuropatia di grado > 2 o neuropatia di grado ≥ 2 con dolore allo screening (entro 28 giorni prima di C1D1).
23. Pazienti eleggibili solo per il run-in farmacocinetico di selinexor: trattamento con inibitori/induttori moderati o forti del CYP3A entro 7 giorni prima del giorno 1 del periodo di run-in farmacocinetico.
24. Pazienti idonei solo per il run-in PK di selinexor: non in grado di ricevere un forte inibitore del CYP3A4 a causa di farmaci concomitanti.
25. Solo braccio SKd: HBs Ag + più HBc Ab + anche se nessuna epatite attiva da virus dell'epatite B (HBV). Se HBs Ag - più HBc Ab +, il medico curante deve contattare il monitor medico.

26. Precedente esposizione a un composto inibitore selettivo dell'esportazione nucleare (SINE), incluso selinexor.

    SBd (Braccio 10): Solo:

27. Malattia dell'epitelio corneale in atto eccetto lieve cheratopatia puntata.