Avoin 2. vaiheen ManNAc-tutkimus potilailla, joilla on GNE-myopatia
Tausta:
GNE-myopatiaa sairastavilla potilailla on progressiivinen lihasheikkous, ja heillä voi olla kävelyvaikeuksia ja heikentynyt liikkuvuus. Sairaus on harvinainen geneettinen häiriö, joka johtuu geenimutaatiosta, joka on keskeinen vaihe kehon siaalihapoksi kutsutun sokerin (kutsutaan myös N-asetyylineuramiinihapoksi, Neu5Ac) tuotannossa. Tutkijat uskovat, että lihasproteiineihin sitoutuneen siaalihapon vähentyminen voi olla syynä lihasten häviämiseen GNE-myopatiassa. Tutkijat testaavat ManNAc-lääkettä, joka on esiaste siaalihapon tuotannossa soluissa. ManNAc toimitetaan veteen liuotettuna jauheena, joka annetaan suun kautta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
GNE-myopatia on harvinainen geneettinen (autosomaalinen resessiivinen) sairaus, joka aiheuttaa etenevää luustolihasten surkastumista ja heikkoutta. Tauti esiintyy nuorilla aikuisilla tyypillisesti 20–40-vuotiailla, ja siihen liittyy jalkojen putoaminen ja kävelyvaikeudet. Sairaus etenee koskemaan kaikkia luustolihaksia, mikä johtaa lopulta pyörätuolin käyttöön ja joissakin tapauksissa riippuvuuteen hoitajasta. Syynä aiheuttava geeni, GNE, koodaa nopeutta rajoittavaa entsyymiä CMP-siaalihapon biosynteesissä. Vaikka GNE-myopatian tarkka patofysiologia on edelleen tuntematon, vähentyneen siaalihapon tuotannon ja myöhemmän lihasglykoproteiinien hyposialylaation uskotaan olevan avaintekijöitä, jotka johtavat lihasten heikkenemiseen GNE-myopatiassa. Tätä hypoteesia tukee taudin ehkäisy suun kautta annetun N-asetyyli-D-mannosamiinin (ManNAc) jälkeen GNE-myopatian hiirimalleissa. Ensimmäisessä ihmisessä tehdyssä faasin 1 kerta-annostutkimuksessa arvioitiin yhden 3, 6 tai 10 g:n suun kautta otettavan ManNAc:n turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa potilailla, joilla oli GNE-myopatia (ClinicalTrials.gov). NCT01634750; IND nro 78 091). ManNAc oli turvallinen ja hyvin siedetty kaikilla tähän tutkimukseen osallistuneilla koehenkilöillä.
Tässä vaiheessa 2 avoimessa, yhden keskuksen tutkimuksessa ManNAc:ta annetaan suun kautta 12 potilaalle. Tutkimuksen tavoitteena on arvioida suun kautta otettavan ManNAc:n pitkäaikaisturvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja biokemiallista tehoa GNE-myopatiapotilailla. Farmakokineettisen arvioinnin ensimmäisessä vaiheessa kaksi 6 henkilön kohorttia saavat ManNAc:ta 3 g kahdesti päivässä (6 g päivässä) tai 6 g kahdesti päivässä (12 g päivässä) 7 päivän ajan turvallisuuden ja farmakokinetiikkaan arvioimiseksi. . Tutkimuksen toisessa vaiheessa kaikki koehenkilöt saavat ManNAc-hoitoa 6 g:n annoksella kahdesti päivässä (12 g päivässä) tutkimuksen loppuajan. Tutkimusta laajennettiin kattamaan seuranta-arvioinnit 6, 12, 18, 24 ja 30 kuukauden kohdalla. 30 kuukauden käynnin aikana arvioitiin PK 4 g kolmesti päivässä. Biokemiallinen tehokkuus arvioitiin proteiinien sialylaation muutoksella 3 kuukauden kohdalla lähtötasoon verrattuna. ManNAc:n vaikutuksen arvioimiseksi GNE-myopatian kliinisiin mittareihin tehtiin jokaisella käynnillä joukko kliinisiä arviointeja myöhempiä kliinisiä tutkimuksia varten sopivien kliinisten päätepisteiden tunnistamiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Aiheena on ikä 18-60 vuotta mukaan lukien, ja kumpaa tahansa sukupuolta.
- Potilaalla on GNE-myopatian diagnoosi, joka perustuu johdonmukaiseen kliiniseen kulkuun ja kahden GNE-geenimutaation tunnistamiseen.
- Potilaan on oltava valmis lopettamaan kaikki hoito ManNAcilla, siaalihapolla, suonensisäisellä immunoglobuliinilla (IVIG) ja/tai muilla siaalihappoa sisältävillä lisäravinteilla (esim. mäkikuisma, sialyylilaktoosi) 90 päivää ennen antoa ja jää pois tällaisesta hoidosta tutkimuksen ajan.
- Koehenkilöiden painoindeksin (BMI) on oltava 18–30 kg/m2 ja ruumiinpainon yli 50 kg.
Koehenkilöillä on oltava 20–75 % ennustetusta vahvuudesta QMA:lla mitattuna lähtötilanteessa vähintään yhdessä seuraavista: 1) nilkan dorsifleksio, 2) polven taivutus, 3) lonkan ojennus, 4) ote, 5) kyynärpään taivutus, olkapään abduktio
- 20–75 % OMA:n ennustetuista vahvuuksista lähtötilanteessa tai
- Jos ennustettu lihasvoima on yli 75 %, dokumentoitu muutos on vähintään 10 % vuodessa.
- Tutkittavalla on mahdollisuus matkustaa NIH:n kliiniseen keskukseen pääsyä varten.
- Koehenkilön INR on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5, ja hänen on täytynyt lopettaa varfariini ja muut antikoagulantit 2 viikkoa ennen lihasbiopsiatoimenpiteitä ja niiden jälkeen. Aspiriinin ja klopidogreelin käyttö tulee lopettaa 3 päivää ja 5 päivää ennen toimenpidettä.
- Tutkittavan on kyettävä noudattamaan protokollan vaatimuksia, mukaan lukien verenotto, lääkkeiden antaminen, lihasten MRI/MRS, lihasbiopsia ja lihasvoiman arvioinnit.
- Jos nainen on hedelmällisessä iässä, koehenkilön on oltava valmis käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää kokeen ajan.
- Tutkittavan on voitava antaa tietoinen suostumus.
POISTAMISKRITEERIT:
- Tutkittavalla oli kliinisesti merkittävä infektio tai lääketieteellinen sairaus 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuskäyntiä.
- Tutkittavalla on psykiatrinen sairaus tai neurologinen sairaus, joka häiritsee kykyä noudattaa tämän protokollan vaatimuksia. Näitä ovat muun muassa hallitsematon/hoitamaton psykoottinen masennus, kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia, päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus, epäsosiaalinen persoonallisuushäiriö, paniikkihäiriö tai käyttäytymisongelmat, jotka häiritsevät tehokasta viestintää.
- Koehenkilön maksan laboratorioarvot (AST, ALT, GGTP) tai munuaisten laboratorioparametrit (kreatiniini, BUN) ovat yli 3 kertaa normaalin ylärajaa suuremmat.
- Koehenkilöllä on tunnettuja haittavaikutuksia lihaskoepalassa käytetyille anestesia- tai rauhoittajille.
- Kohde on aneeminen (määritelty hematokriittiksi <30 %) tai hänellä on verihiutaleita < 100 000 tai valkosolujen määrä alle 3 000.
- Potilaalla on näyttöä kliinisesti merkittävästä sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maksa-, munuais-, hematologisesta, aineenvaihdunta- tai maha-suolikanavan sairaudesta tai hänellä on tila, joka vaatii välitöntä kirurgista toimenpidettä.
- Koehenkilö on raskaana tai imettää milloin tahansa tutkimuksen aikana.
- Kohde on saanut hoitoa toisella tutkimuslääkkeellä, tutkimuslaitteella tai tutkimuskäyttöön hyväksytyllä hoidolla alle 90 päivää ennen ensimmäistä tutkimuskäyntiä.
- Tutkittavalla on yliherkkyys ManNAc:lle tai tutkijan arvion mukaan hänellä on sairaus, joka lisää koehenkilön haittavaikutusten riskiä.
- Kohde on saanut ManNAc:ta, siaalihappoa, suonensisäistä immunoglobuliinia (IVIG) ja/tai muita siaalihappoa sisältäviä lisäravinteita (esim. mäkikuisma, sialyylilaktoosi) alle 90 päivää ennen ensimmäistä tutkimuskäyntiä.
- Jatkuva ripuli tai imeytymishäiriö, joka voi häiritä potilaan kykyä imeä lääkkeitä tai sietää ManNAc-hoitoa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Kohortti A
6 kohortin A koehenkilöä saavat suun kautta ManNAc:a 3 g kahdesti päivässä (6 g/vrk) 7 päivän ajan, ja jos se on turvallista, jatka 6 g:lla kahdesti päivässä (12 g/vrk) tutkimuksen loppuajan.
|
Annoksilla 3 g ja 6 g kahdesti vuorokaudessa, jolloin kokonaisannos on 6 ja 12 g päivässä.
Annokset 6 g kahdesti päivässä (12 g päivässä).
|
|
Active Comparator: Kohortti B
6 kohortin B koehenkilöä saavat suun kautta ManNAc:a 6 g kahdesti päivässä (12 g/päivä) tutkimuksen ajan.
|
Annoksilla 3 g ja 6 g kahdesti vuorokaudessa, jolloin kokonaisannos on 6 ja 12 g päivässä.
Annokset 6 g kahdesti päivässä (12 g päivässä).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasma ManNAc:n käyrän alla oleva keskimääräinen pinta-ala (AUClast) (perustason mukaan säädetty)
Aikaikkuna: Päivä 7
|
Keskimääräinen pinta-ala plasman ManNAc-konsentraatio-aika-käyrän alla ajankohdasta 0 (annostus) viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen.
|
Päivä 7
|
|
ManNAc:n suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax) (perustason mukaan säädetty)
Aikaikkuna: Päivä 7
|
Suurin (tai huippu) plasman ManNAc-pitoisuus, jonka lääke saavuttaa kehossa lääkkeen antamisen jälkeen.
|
Päivä 7
|
|
Aika Cmax:iin (Tmax) ManNAcille
Aikaikkuna: Päivä 7
|
Aika, joka kuluu ManNAc:n suurimman havaitun plasmapitoisuuden saavuttamiseen.
|
Päivä 7
|
|
ManNAc:n puoliintumisaika (t ½).
Aikaikkuna: Päivä 7
|
Aika, joka kuluu plasman ManNAc-pitoisuuden laskemiseen puoleen.
|
Päivä 7
|
|
Plasma Neu5Ac:n keskimääräinen käyrän alla oleva pinta-ala (AUClast) (perustason mukaan säädetty)
Aikaikkuna: Päivä 7
|
Keskimääräinen pinta-ala plasman Neu5Ac-konsentraatio-aika-käyrän alla ajankohdasta 0 (annostelu) viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen.
|
Päivä 7
|
|
Suurin havaittu Neu5Ac:n plasmapitoisuus (Cmax) (perustason mukaan säädetty)
Aikaikkuna: Päivä 7
|
Suurin (tai huippu) plasman Neu5Ac-pitoisuus, jonka lääke saavuttaa kehossa lääkkeen antamisen jälkeen.
|
Päivä 7
|
|
Aika Cmax:iin (Tmax) Neu5Ac:lle
Aikaikkuna: Päivä 7
|
Aika, joka kuluu Neu5Ac:n suurimman havaitun plasmapitoisuuden saavuttamiseen.
|
Päivä 7
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Nuria Carrillo, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Carrillo N, Malicdan MC, Leoyklang P, Shrader JA, Joe G, Slota C, Perreault J, Heiss JD, Class B, Liu CY, Bradley K, Jodarski C, Ciccone C, Driscoll C, Parks R, Van Wart S, Bayman L, Coffey CS, Quintana M, Berry SM, Huizing M, Gahl WA. Safety and efficacy of N-acetylmannosamine (ManNAc) in patients with GNE myopathy: an open-label phase 2 study. Genet Med. 2021 Nov;23(11):2067-2075. doi: 10.1038/s41436-021-01259-x. Epub 2021 Jul 13.
- Van Wart S, Mager DE, Bednasz CJ, Huizing M, Carrillo N. Population Pharmacokinetic Model of N-acetylmannosamine (ManNAc) and N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac) in Subjects with GNE Myopathy. Drugs R D. 2021 Jun;21(2):189-202. doi: 10.1007/s40268-021-00343-6. Epub 2021 Apr 24.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 150068
- 15-HG-0068
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .