Otwarte badanie fazy 2 ManNAc u pacjentów z miopatią GNE
Tło:
Pacjenci z miopatią GNE mają postępujące osłabienie mięśni i mogą mieć trudności z chodzeniem i ograniczoną mobilnością. Choroba jest rzadkim zaburzeniem genetycznym, które wynika z mutacji genu na kluczowym etapie produkcji cukru zwanego kwasem sialowym (zwanym także kwasem N-acetyloneuraminowym, Neu5Ac). Naukowcy uważają, że zmniejszony poziom kwasu sialowego związanego z białkami mięśniowymi może być przyczyną zaniku mięśni w miopatii GNE. Naukowcy testują lek ManNAc, który jest prekursorem w produkcji kwasu sialowego w komórkach. ManNAc jest dostarczany w postaci proszku rozpuszczonego w wodzie do podawania doustnego.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Miopatia GNE jest rzadką chorobą genetyczną (dziedziczoną autosomalnie recesywnie), która powoduje postępujący zanik i osłabienie mięśni szkieletowych. Choroba występuje zwykle u młodych dorosłych w wieku od 20 do 40 lat i obejmuje opadanie stopy i trudności w chodzeniu. Choroba postępuje, obejmując wszystkie mięśnie szkieletowe, ostatecznie prowadząc do korzystania z wózka inwalidzkiego, aw niektórych przypadkach do zależności od opiekuna. Gen sprawczy, GNE, koduje enzym ograniczający szybkość biosyntezy kwasu CMP-sialowego. Chociaż dokładna patofizjologia miopatii GNE pozostaje nieznana, uważa się, że zmniejszona produkcja kwasu sialowego i późniejsza hiposjalacja glikoprotein mięśniowych są kluczowymi czynnikami prowadzącymi do pogorszenia stanu mięśni w miopatii GNE. Hipoteza ta jest poparta zapobieganiem chorobom po podaniu doustnym N-acetylo-D-mannozaminy (ManNAc) w mysich modelach miopatii GNE. Pierwsze badanie fazy 1 z pojedynczą rosnącą dawką u ludzi oceniało bezpieczeństwo, farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki 3, 6 lub 10 g doustnego ManNAc u pacjentów z miopatią GNE (ClinicalTrials.gov NCT01634750; IND nr 78 091). ManNAc był bezpieczny i dobrze tolerowany przez wszystkie osoby biorące udział w tym badaniu.
W tej fazie 2, otwartym, jednoośrodkowym badaniu ManNAc zostanie podany doustnie 12 pacjentom. Celem badania jest ocena długoterminowego bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i biochemicznej skuteczności doustnego ManNAc u pacjentów z miopatią GNE. W pierwszej fazie oceny farmakokinetycznej dwie kohorty po 6 osób będą otrzymywać ManNAc w dawkach 3 g dwa razy dziennie (6 g dziennie) lub 6 g dwa razy dziennie (12 g dziennie) przez 7 dni w celu oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki . W drugiej fazie badania wszyscy uczestnicy otrzymają leczenie ManNAc w dawce 6 g dwa razy dziennie (12 g dziennie) przez pozostałą część badania. Badanie zostało rozszerzone o oceny kontrolne po 6, 12, 18, 24 i 30 miesiącach. Podczas 30-miesięcznej wizyty oceniano farmakokinetykę dawki 4 g trzy razy dziennie. Skuteczność biochemiczną oceniono na podstawie zmiany sialilacji białek po 3 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową. Aby ocenić wpływ ManNAc na kliniczne pomiary miopatii GNE, podczas każdej wizyty przeprowadzano zestaw ocen klinicznych w celu zidentyfikowania klinicznych punktów końcowych odpowiednich do kolejnych badań klinicznych.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
- KRYTERIA PRZYJĘCIA:
- Uczestnik jest w wieku 18-60 lat włącznie i jest dowolnej płci.
- U osobnika rozpoznano miopatię GNE w oparciu o spójny przebieg kliniczny i identyfikację dwóch mutacji genu GNE.
- Pacjent musi wyrazić wolę przerwania leczenia ManNAc, kwasem sialowym, dożylną immunoglobuliną (IVIG) i/lub innymi suplementami zawierającymi kwas sialowy (np. ziele dziurawca, sialilolaktoza) 90 dni przed dawkowaniem i nie stosować takiego leczenia przez cały czas trwania badania.
- Pacjenci muszą mieć wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 a 30 kg/m2, przy masie ciała >50 kg.
Badani muszą mieć 20-75% przewidywanej siły mierzonej za pomocą QMA na linii bazowej w co najmniej jednym z poniższych: 1) zgięcie grzbietowe kostki, 2) zgięcie kolana, 3) wyprost biodra, 4) chwyt, 5) zgięcie łokcia, odwiedzenie barku
- 20-75% przewidywanych miar siły przez OMA na linii podstawowej, lub
- Jeśli przewidywano siłę mięśni powyżej 75%, udokumentowana zmiana o co najmniej 10% rocznie.
- Podmiot może podróżować do Centrum Klinicznego NIH w celu przyjęcia.
- Pacjent ma INR mniejszy lub równy 1,5 i musi odstawić warfarynę i inne antykoagulanty 2 tygodnie przed i po zabiegach biopsji mięśnia. Aspirynę i klopidogrel należy odstawić odpowiednio na 3 i 5 dni przed zabiegiem.
- Uczestnik musi być w stanie spełnić wymagania protokołu, w tym pobieranie krwi, podawanie leków, MRI/MRS mięśni, biopsję mięśni i ocenę siły mięśni.
- W przypadku kobiety w wieku rozrodczym pacjentka musi wyrazić wolę stosowania skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania badania.
- Podmiot musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę.
KRYTERIA WYŁĄCZENIA:
- Pacjent miał klinicznie istotną infekcję lub chorobę medyczną 30 dni przed pierwszą wizytą protokolarną.
- Podmiot cierpi na chorobę psychiczną lub neurologiczną, która mogłaby zakłócić zdolność do przestrzegania wymagań niniejszego protokołu. Obejmuje to między innymi niekontrolowaną/nieleczoną depresję psychotyczną, chorobę afektywną dwubiegunową, schizofrenię, nadużywanie lub uzależnienie od substancji psychoaktywnych, antyspołeczne zaburzenie osobowości, zespół lęku napadowego lub problemy behawioralne, które zakłócają skuteczną komunikację.
- Tester ma wątrobowe parametry laboratoryjne (AST, ALT, GGTP) lub nerkowe parametry laboratoryjne (kreatynina, BUN) ponad 3 razy powyżej górnej granicy normy.
- Tester ma znane reakcje niepożądane na środki znieczulające lub uspokajające stosowane podczas biopsji mięśnia.
- Pacjent ma anemię (zdefiniowaną jako hematokryt <30%) lub ma płytki krwi <100 000 lub liczbę białych krwinek poniżej 3000.
- Podmiot wykazuje objawy klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, płucnej, wątroby, nerek, hematologicznej, metabolicznej lub żołądkowo-jelitowej lub cierpi na stan wymagający natychmiastowej interwencji chirurgicznej.
- Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią w dowolnym momencie badania.
- Pacjent otrzymał leczenie innym badanym lekiem, badanym urządzeniem lub zatwierdzoną terapią do użytku eksperymentalnego mniej niż 90 dni przed pierwszą wizytą protokolarną.
- Podmiot ma nadwrażliwość na ManNAc lub w ocenie badacza cierpi na stan, który naraża osobnika na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
- Osobnik otrzymał ManNAc, kwas sialowy, dożylną immunoglobulinę (IVIG) i/lub inne suplementy zawierające kwas sialowy (np. ziele dziurawca, sialilolaktoza) mniej niż 90 dni przed pierwszą wizytą protokołową.
- Obecność uporczywej biegunki lub złego wchłaniania, które mogą zakłócać zdolność pacjenta do wchłaniania leków lub tolerowania terapii ManNAc.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: Kohorta A
6 osobników z Kohorty A otrzyma doustnie 3 g ManNAc dwa razy dziennie (6 g/dzień) przez 7 dni i, jeśli to bezpieczne, będzie kontynuować 6 g dwa razy dziennie (12 g/dzień) przez pozostałą część badania.
|
W dawkach 3 g i 6 g dwa razy na dobę, co daje łączną dawkę 6 i 12 g na dobę.
W dawkach 6 g dwa razy dziennie (12 g dziennie).
|
|
Aktywny komparator: Kohorta B
6 osobników z Kohorty B otrzyma doustnie 6 g ManNAc dwa razy dziennie (12 g/dzień) przez czas trwania badania.
|
W dawkach 3 g i 6 g dwa razy na dobę, co daje łączną dawkę 6 i 12 g na dobę.
W dawkach 6 g dwa razy dziennie (12 g dziennie).
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Średnia powierzchnia pod krzywą (AUClast) ManNAc w osoczu (skorygowana względem linii bazowej)
Ramy czasowe: Dzień 7
|
Średnie pole pod krzywą stężenia ManNAc w osoczu w funkcji czasu od czasu 0 (dawkowanie) do czasu ostatniego mierzalnego stężenia.
|
Dzień 7
|
|
Maksymalne obserwowane stężenie ManNAc w osoczu (Cmax) (dostosowane do wartości wyjściowych)
Ramy czasowe: Dzień 7
|
Maksymalne (lub szczytowe) stężenie ManNAc w osoczu, jakie lek osiąga w organizmie po podaniu leku.
|
Dzień 7
|
|
Czas do Cmax (Tmax) dla ManNAc
Ramy czasowe: Dzień 7
|
Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego obserwowanego stężenia ManNAc w osoczu.
|
Dzień 7
|
|
Okres półtrwania (t ½) dla ManNAc
Ramy czasowe: Dzień 7
|
Czas potrzebny do obniżenia stężenia ManNAc w osoczu o połowę.
|
Dzień 7
|
|
Średnie pole pod krzywą (AUClast) osocza Neu5Ac (skorygowane względem linii bazowej)
Ramy czasowe: Dzień 7
|
Średnie pole pod krzywą zależności stężenia Neu5Ac w osoczu od czasu od czasu 0 (dawkowanie) do czasu ostatniego mierzalnego stężenia.
|
Dzień 7
|
|
Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) Neu5Ac (dostosowane do wartości wyjściowych)
Ramy czasowe: Dzień 7
|
Maksymalne (lub szczytowe) stężenie Neu5Ac w osoczu, jakie lek osiąga w organizmie po podaniu leku.
|
Dzień 7
|
|
Czas do Cmax (Tmax) dla Neu5Ac
Ramy czasowe: Dzień 7
|
Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego obserwowanego stężenia Neu5Ac w osoczu.
|
Dzień 7
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Nuria Carrillo, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Carrillo N, Malicdan MC, Leoyklang P, Shrader JA, Joe G, Slota C, Perreault J, Heiss JD, Class B, Liu CY, Bradley K, Jodarski C, Ciccone C, Driscoll C, Parks R, Van Wart S, Bayman L, Coffey CS, Quintana M, Berry SM, Huizing M, Gahl WA. Safety and efficacy of N-acetylmannosamine (ManNAc) in patients with GNE myopathy: an open-label phase 2 study. Genet Med. 2021 Nov;23(11):2067-2075. doi: 10.1038/s41436-021-01259-x. Epub 2021 Jul 13.
- Van Wart S, Mager DE, Bednasz CJ, Huizing M, Carrillo N. Population Pharmacokinetic Model of N-acetylmannosamine (ManNAc) and N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac) in Subjects with GNE Myopathy. Drugs R D. 2021 Jun;21(2):189-202. doi: 10.1007/s40268-021-00343-6. Epub 2021 Apr 24.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 150068
- 15-HG-0068
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .