Nuorten niveltulehduksen kvantitatiivinen kuvantaminen (JAQI)

Tämä tutkimuskokonaisuus käsittää joukon alatutkimuksia, joista jokainen on suunniteltu arvioimaan kvantitatiivisen MRI:n käyttöä JIA:ssa. Vaikka potilaat saavat hoitoa tutkimuksen aikana, tämä on osa heidän rutiininomaista kliinistä hoitoaan ja siksi tätä tutkimusta on parasta pitää havainnointina.

1. Aiheet ja rekrytointi

   Potilaita rekrytoivat kliiniset reumatologit, jotka työskentelevät nuorten ja nuorten aikuisten tulehdukselliseen niveltulehdukseen erikoistuneessa tertiäärisessä lähetekeskuksessa, henkilökohtaisesti. Potilaat ovat 12–24-vuotiaita ja heillä on JIA-diagnoosi vakiintuneiden kliinisten kriteerien mukaisesti.8,9 Henkilöt, joilla on entesiittiin liittyvä niveltulehdus ja muut JIA:n muodot (laajentunut oligortikulaarinen ja polyartriitti (reumatekijäpositiivinen ja negatiivinen)) jaetaan erillisiin ryhmiin ja heitä pyydetään magneettikuvaukseen. Kontrollihenkilöt rekrytoidaan samalta klinikalta, ja ne koostuvat henkilöistä, joilla on mekaaninen selkäkipu (ei tulehduksellinen - arvellaan johtuvan nikamista, välilevyistä tai nivelsiteistä) ja normaaleja tulehdusmarkkereita. Tällaiset potilaat tarvitsevat edelleen MRI-skannauksen osana rutiinihoitoaan vahvistaakseen selkäkipunsa mekaanisen syyn ja sulkeakseen lopullisesti pois tulehduksen syynä, mutta toimivat ei-tulehduskontrollina. Kaikkia potilaita pyydetään antamaan kirjallinen suostumus ilmoittautumisen yhteydessä.

   Potilaiden joukossa on sekä potilaita, joilla on uusi JIA-diagnoosi, että ne, joilla on todettu sairaus ja jotka ovat jo hoidossa. Ilmeisistä eettisistä syistä potilaita ei jaeta eri hoitoryhmiin.

2. Opintojen suunnittelu

   Potilaat jaetaan diagnostisten ryhmien mukaan - ryhmään A kuuluvat ERA-potilaat (ja myös kontrollit, joilla myöhemmin diagnosoidaan mekaaninen selkäkipu), kun taas ryhmään B kuuluvat ERA-potilaat, laajennettu oligo- ja polyartriitti. Kuten alla on kuvattu, skannausprotokolla on erilainen näille kahdelle ryhmälle. Molempien ryhmien JIA-potilaat skannataan ilmoittautumisen yhteydessä, ja heille tehdään uusintaskannaukset 6-12 kuukauden välein kliinisestä tarpeesta riippuen yhteensä enintään viiden vuoden ajan. Sen jälkeen skannaukset suoritetaan heidän kliinisen hoidon vaatimusten mukaisesti tutkimusvuoteen 10 saakka. Ryhmän A kontrolliryhmä skannataan vain kerran. Heitä pyydetään antamaan kirjallinen suostumus ennen ilmoittautumista. Tutkimuksen kuvantamiskomponentti kestää yhteensä enintään viisi vuotta, ja potilasta rekrytoidaan yhteensä noin 200.

   Ryhmässä A DWI- ja FF-mittaukset suoritetaan SIJ:issä. Nämä mittaukset korreloidaan (katso tilastot alla) tavanomaisten tulehduspisteiden kanssa, jotta DWI ja FF voidaan validoida tulehduksen biomarkkereiksi SIJ:ssä (katso alta lisätietoja näistä tekniikoista).

   Ryhmässä B tehdään koko kehon MRI-skannaukset, jotta saataisiin aikaan koko kehon tulehduksen määrällinen pistemäärä. Tämä pistemäärä validoidaan korreloimalla sairauden aktiivisuuden validoituja kliinisiä mittareita, kuten lääkärin yleisarvio taudin aktiivisuudesta, nuorten niveltulehduksen aktiivisuuspisteet (JADAS), terveysarviokysely (HAQ - toiminnan mitta) ja biokemialliset (veri) merkkiaineet. tulehdus (lisätietoja alla).

   Tätä tekniikkaa pilotoidaan noin 10 potilaalla, joilla on JIA (ERA, laajennettu oligo ja polyartriitti) 1-3 kuukauden aikana ennen täyden mittakaavan rekrytoinnin aloittamista.

3. Skannausprotokolla

   Skannausprotokolla räätälöidään diagnoosiryhmän mukaan. Ryhmä A (ERA)

   • T1-painotettu aksiaalinen ja koronaalinen lantio, sagitaalinen selkäranka
   • Varjoaineen jälkeen T1 aksiaalinen ja koronaalinen lantio, sagitaalinen selkäranka
   • STIR, aksiaalinen ja koronaalinen lantio
   • Diffuusiopainotetut kuvat (b-arvot 0, 50, 100, 300 ja 600) lantiosta
   • mDixon-kuvat (sisään- ja ulkopuolella olevat kuvat hankitaan ja niitä käytetään tuottamaan vain rasvaa ja vain vettä; protokollasuunnittelu tohtori Alan Bainbridgen mukaan)

   Ryhmän B (oligoartriitti ja polyartriitti) potilaille tehdään koko kehon MRI, joka sisältää seuraavat sekvenssit:

   • mDixon
   • mDixon kontrastilla
   • Diffuusiopainotettu kuvantaminen Protokolla vaatii jonkin verran teknistä kehitystä ja optimointia tutkimuksen alussa. Tämä tehdään yhteistyössä tohtori Alan Bainbridgen kanssa. 2-3 b arvoa (esim. 50, 100, 300) käytetään DWI-sekvensseihin. Anatomiset asemat sisältävät jalat, polvet, lantion/lantion ja selkärangan (TMJ:stä lantioon); reisiluun ja sääriluun varsi jätetään pois. Kuvanlaatu on todennäköisesti huono käsivarsissa, joten niitä ei välttämättä kuvata käyttämällä erityisiä sarjoja. STIR-menetelmiä (short tau inversion recovery) käytetään rasvan vähentämiseen jaloissa, polvissa ja lantioissa.

4. Ryhmä A (ERA) - Pisteytysjärjestelmien kehittäminen

   i. DWI DWI on jo käytössä kliinisenä skannauksena ERA-kohortissa. Pyrimme validoimaan ADC-mittausten käytön kvantitatiivisena biomarkkerina ERA-kohortissa.

   Näennäiset diffuusiokerroinkartat (ADC) luodaan toimittajan ohjelmistolla käyttämällä monoeksponentiaalista sovitusta. ADC-kartat analysoidaan käyttämällä lineaarista kiinnostuksen kohteena olevaa aluetekniikkaa (ROI), kuten aiemmin on kuvattu.10 Kaksi tai kolme ROI:ta piirretään kummankin kuvaosan molempiin liitoksiin. Jokainen ROI on 14-16 mm pitkä, mutta se "leikataan" myöhemmin 14 mm:n vakiopituudeksi käyttämällä erityistä Matlab-ohjelmistoa. Tämä toimenpide toistetaan neljällä keskimmäisellä aksiaalisella viipaleella (joista jokainen on 8 mm paksu). Toinen ROI piirretään normaalille ristiluulle käytettäväksi referenssinä. Normalisoidut ADC-arvot (nADC) lasketaan kullekin ROI:lle keskimääräisenä ADC:nä jaettuna keskimääräisellä vertailu-ADC:llä.

   Lisäksi kuvat analysoidaan käyttämällä yhteisten ADC-arvojen histografista analyysiä (käyttämällä alueen ROI:ita). Analyysi sisältää kynnysmenetelmiä ja vinouden/kurtoosin mittauksen tulehtuneissa nivelissä verrattuna normaaleihin niveliin.

   Oletuksena on, että ADC:n ja tavanomaisten tulehduksen STIR-pisteiden välillä on merkittävä, positiivinen korrelaatio (kuten pilottidata osoittaa). Tutkimuksessa arvioidaan eri ADC-pisteiden ja STIR-pisteiden välistä korrelaatiota sen määrittämiseksi, mikä korreloi eniten.

   ii. Rasvafraktion FF-mittaukset ovat uusi lähestymistapa tulehduksen kvantifiointiin; Tavoitteenamme on kehittää ja viime kädessä validoida FF biomarkkerina.

   Tulehtuneet nivelet analysoidaan mDixon-kuvien kiinnostavan alueen (ROI) analyysillä, jotta määritetään tulehtuneen luun rasvafraktio (FF) normaaliin luuhun verrattuna. Monikulmaiset ROI:t piirretään käsin suurten liitosten yli standardoidulla tavalla. Näistä ROI:ista johdetut pikseliarvot analysoidaan useilla menetelmillä, mukaan lukien yksinkertainen keskiarvo ja histografinen analyysi. Jälleen kynnysmenetelmiä ja vino/kurtoosin analyysiä tarkastellaan menetelminä arvioida tulehtuneita normaaleihin niveliin verrattuna.

   Oletuksena on, että rasvafraktio vähenee tulehtuneessa luussa normaaliin luuhun verrattuna johtuen tulehdussolujen infiltraatiosta ja lisääntyneestä solunulkoisesta vedestä.

   iii. Varjoaineen otto Varjoaine- ja perfuusiokuvat ovat jo kliinisessä käytössä ERA:ssa. Tässä tutkimuksessa kehitetään ja validoidaan kontrastin jälkeisiä mDixon-kuvia. Potilaille ruiskutetaan suonensisäistä varjoainetta ja skannataan kiinteän viiveen jälkeen. Tulehtuneet nivelet analysoidaan kontrastikuvissa, joita verrataan varjoa edeltäviin kuviin kontrastin oton määrittämiseksi. Tulehtuneet nivelet analysoidaan jälleen käyttämällä alue-of-interest (ROI) -analyysiä. Jälleen kvantitatiiviset pisteet korreloidaan kliinisten tietojen ja STIR-pisteiden kanssa biologista validointia varten.

5. Ryhmä B (ERA, laajennettu oligonivel ja moniniveltulehdus) - Koko kehon pisteytys

   Koko kehon kuvat pisteytetään käyttämällä erilaisia ​​menetelmiä, ja jokainen validoidaan perinteisiä mittareita vastaan ​​optimaalisen lähestymistavan määrittämiseksi. Tekniikoihin kuuluu kvalitatiivinen "nivelten laskeminen" ja myös vaurioituneiden nivelten kvantitatiivinen analyysi histografisia tekniikoita käyttäen.

6. Kliiniset tiedot Kliiniset tiedot kerätään osana rutiinihoitoa yhdessä nuorten ja nuorten aikuisten reumatologien kanssa UCLH:n Arthritis UK Center for Adolescent Rheumatology -keskuksessa. Validoidut sairauden aktiivisuuden kliiniset mittaukset dokumentoidaan jokaisella klinikalla, kuten lääkärin yleisarvio taudin aktiivisuudesta, nuorten niveltulehduksen aktiivisuuspisteet (JADAS), Health Assessment Questionnaire (HAQ - toiminnan mitta), tulehduksen biokemialliset (veren) merkkiaineet, kuten C-reaktiivisen proteiinin ja erytrosyyttien sedimentaationopeuden ja ERA-validoidun spondylartriitin sairauden aktiivisuuden mittana kerätään (BASDAI), kylpyselkärankareuman toiminnallinen indeksi (BASFI) ja selkärankareumaindeksi (ASDAS) . Kaikki yllä mainitut toimenpiteet kerätään osana rutiinihoitoa.

   Potilaiden lääkkeiden käyttö dokumentoidaan uudelleen jokaisella klinikalla käynnillä osana rutiinihoitoa. Nämä tiedot analysoidaan myös osana tutkimusta, jotta sairauden aktiivisuuden kliiniset mittaukset ennen hoitoa ja sen jälkeen voidaan sitten korreloida radiologisiin tulehduksen mittauksiin (esim. näennäinen diffuusiokerroin ja rasvafraktio) ajan myötä.

   Kliiniset tiedot tallennetaan sähköiseen sairauskertomukseen (kuten UCLH:n rutiininomaisessa tiedonkeruussa). Analysointia varten tiedot ladataan suojatuille sairaalan tai yliopiston tietokoneille salatussa muodossa.

7. Tilastollinen analyysi

Tilastolliset lähestymistavat on valittu näiden kvantitatiivisten tulehduksen merkkiaineiden (ADC, rasvafraktio ja kontrastin otto) biologiseen validointiin JIA:ssa. Analyyseihin kuuluvat:

• Yllä lueteltujen kliinisten tulosten ja radiologisten mittausten välisen korrelaation analyysi.
• ADC:n, FF:n ja kontrastin oton vertailu sairastuneissa nivelissä normaaleihin niveliin verrattuna
• ADC:n, FF:n ja kontrastin oton vertailu sairastuneissa nivelissä ennen hoitoa verrattuna hoidon jälkeen

Lisäksi potilaille tehdään sarjakuvaukset hoidon aikana. Tutkimuksella pyritään selvittämään, korreloivatko ADC, rasvafraktio ja kontrastin oton mittaukset muiden sairausvasteen mittareiden kanssa (mukaan lukien kliiniset ja biokemialliset mittaukset).

Tilastolliset analyysit on valittu yhteistyössä Cancer Trials Centerin yliopiston tilastotieteilijän (Dr Andre Lopes) kanssa. Ryhmän A korrelaatioanalyysit suoritetaan Pearsonin tuote-momenttikorrelaatiolla. Ryhmässä B käytetään sekaregressiomallia koko kehon tulehduspisteiden ja kliinisten tulosten välisen yhteyden arvioimiseen. Tarkkailijoiden sisäinen ja välinen vaihtelu lasketaan kullekin parametrille (molemmissa ryhmissä) käyttämällä luokkien välistä korrelaatiokerroinanalyysiä (ICC) ja Bland-Altman-kaavioita.

Myös näytekokolaskelmat on tehty yhteistyössä tohtori Andre Lopesin kanssa. Sekä A- että B-ryhmiin odotetaan rekrytoituvan noin 100 potilasta, mikä antaa riittävän tilastollisen tehon. nquery Advisoria käytettiin otoskoon laskemiseen.

A-ryhmän olettamuksemme ovat seuraavat:

Yksipuolinen alfa 5 %, teho 80 %:lla, nollakorrelaatio 0,50 ja vaihtoehtoinen korrelaatio 0,70 Tämä viittaa siihen, että vaadittava otoskoko on 65 potilasta. 88 potilaan otoskoko antaa 90 %:n tehon.

Ryhmän B osalta, koska pilottitietoja ei ole saatavilla, on oletettu vertailukelpoinen vaikutuskoko ja siten otoskoko (noin 100 potilasta).

8. Pitkän aikavälin tavoitteet (tämän tutkimuksen ulkopuolella)

1. Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko tulehdusmittauksilla vaikutusta kliiniseen hoitoon. Tämä voitaisiin saavuttaa vertaamalla kliinikkojen tekemiä hoitopäätöksiä, kun ADC-, FF- ja kontrastinottotiedot ovat saatavilla, verrattuna siihen, kun se ei ole "virtuaaliklinikalla". Skannausten saatavuus määritetään satunnaisesti (Huom: Koska tämä tapahtuu virtuaalisen klinikan ympäristössä, sillä ei ole vaikutusta potilaiden todelliseen hoitoon). WB-MRI voi olla erityisen arvokas tässä suhteessa, koska se voi paljastaa niveltulehduksen, josta potilas tai lääkäri ei ole tietoinen.
2. Toinen pitkän aikavälin tavoite on määrittää, korreloiko tulehdustaakka terveysvaikutusten kanssa. Jos potilailla, joilla on suurempi tulehdustaakka, on huonompi pitkän aikavälin tulos, tämä on argumentti näiden potilaiden aikaisemmalle, aggressiivisemmalle biologiselle terapialle. Tietoja kerätään myös viiden vuoden (enintään kymmenen vuoden) jälkeen, mikä mahdollistaa JIA-sairaiden aikuisten huonojen tulosten radiologisten ennustajien tunnistamisen teini-ikäisten skannaustietojen analysoinnista.
3. Johdanto kliiniseen käytäntöön Jos tulehduksen kvantitatiivisten mittareiden osoitetaan muuttavan merkittävästi kliinistä käytäntöä, nämä skannaustekniikat otetaan käyttöön rutiininomaisessa kliinisessä hoidossa. Nämä tekniikat voivat myös olla hyödyllisiä muissa tulehdussairauksissa, kuten aikuisten nivelreumassa.