Obrazowanie ilościowe młodzieńczego zapalenia stawów (JAQI)

Ten zbiór badań będzie obejmował szereg badań podrzędnych, z których każde ma na celu ocenę zastosowania ilościowego MRI w MIZS. Chociaż pacjenci otrzymają leczenie w trakcie badania, będzie to stanowić część ich rutynowej opieki klinicznej, dlatego badanie najlepiej traktować jako obserwacyjne.

1. Przedmioty i rekrutacja

   Pacjenci będą rekrutowani przez reumatologów klinicznych pracujących w specjalistycznym ośrodku referencyjnym dla młodzieży i młodych dorosłych zapalnego zapalenia stawów, na zasadzie indywidualnej. Pacjenci będą w wieku 12-24 lat z rozpoznaniem MIZS zgodnie z ustalonymi kryteriami klinicznymi.8,9 Osoby z artropatią związaną z zapaleniem przyczepów ścięgnistych oraz z innymi postaciami MIZS (rozszerzone zapalenie nieliczne i wielostawowe (z dodatnim i ujemnym czynnikiem reumatoidalnym)) zostaną podzielone na osobne grupy i poproszone o wykonanie rezonansu magnetycznego. Pacjenci kontrolni będą rekrutowani z tej samej kliniki i będą składać się z osób z mechanicznym bólem pleców (niezapalnym – prawdopodobnie pochodzącym z kręgów, dysków lub więzadeł) i normalnymi markerami stanu zapalnego. Tacy pacjenci nadal wymagają badania MRI w ramach rutynowej opieki, aby potwierdzić mechaniczną przyczynę bólu pleców i ostatecznie wykluczyć stan zapalny jako przyczynę, ale służą jako kontrole niezapalne. Wszyscy pacjenci zostaną poproszeni o wyrażenie pisemnej zgody w momencie rejestracji.

   Wśród pacjentów znajdą się zarówno pacjenci z nową diagnozą MIZS, jak i ci z rozpoznaną chorobą, którzy już są w trakcie leczenia. Z oczywistych względów etycznych pacjenci nie będą dzieleni na różne grupy terapeutyczne.

2. Projekt badania

   Pacjenci zostaną podzieleni według grupy diagnostycznej - grupa A będzie składała się z pacjentów z ERA (a także z grupy kontrolnej, u której następnie zdiagnozowano mechaniczny ból pleców), natomiast grupa B będzie składała się z pacjentów z ERA, rozszerzonym zapaleniem skąpo- i wielostawowym. Jak wyszczególniono poniżej, protokół skanowania będzie inny dla tych dwóch grup. Pacjenci z MIZS w obu grupach zostaną prześwietleni podczas rejestracji i będą mieli powtarzane badania co 6-12 miesięcy, w zależności od potrzeb klinicznych, łącznie przez okres do pięciu lat. Następnie skany będą wykonywane zgodnie z wymaganiami ich opieki klinicznej do 10 roku studiów. Grupa kontrolna w grupie A zostanie przeskanowana tylko raz. Zostaną oni poproszeni o wyrażenie pisemnej zgody przed zapisaniem się. Obrazowanie komponentu badania będzie trwało łącznie do pięciu lat, a łącznie zostanie zrekrutowanych około 200 pacjentów.

   W grupie A pomiary DWI i FF będą wykonywane w SKB. Pomiary te zostaną skorelowane (patrz statystyki poniżej) z konwencjonalnymi ocenami stanu zapalnego, tak aby można było zweryfikować DWI i FF jako biomarkery stanu zapalnego w SKB (więcej szczegółów na temat tych technik znajduje się poniżej).

   W grupie B wykonane zostaną badania rezonansem magnetycznym całego ciała w celu uzyskania ilościowej oceny stanu zapalnego w całym organizmie. Wynik ten zostanie zweryfikowany przez korelację z zatwierdzonymi klinicznymi miernikami aktywności choroby, takimi jak ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza, wskaźnik aktywności choroby młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS), kwestionariusz oceny stanu zdrowia (HAQ – miara funkcji) oraz biochemiczne (krwi) markery stan zapalny (szczegóły poniżej).

   Ta technika będzie pilotowana u około 10 pacjentów z MIZS (ERA, rozszerzone skąpo i zapalenie wielostawowe) w ciągu 1-3 miesięcy przed rozpoczęciem rekrutacji na pełną skalę.

3. Protokół skanowania

   Protokół skanowania zostanie dostosowany do grupy diagnostycznej. Grupa A (ERA)

   • Miednica osiowa i czołowa T1 ważona, kręgosłup strzałkowy
   • Miednica osiowa i czołowa po kontraście T1, kręgosłup strzałkowy
   • STIR, miednica osiowa i wieńcowa
   • Obrazy ważone dyfuzją (wartości b 0, 50, 100, 300 i 600) miednicy
   • obrazy mDixon (zdjęcia w fazie i poza fazą będą pozyskiwane i wykorzystywane do generowania obrazów zawierających tylko tłuszcz i samą wodę; projekt protokołu zgodnie z zaleceniami dr Alana Bainbridge'a)

   Pacjenci z grupy B (zapalenie skąpostawowe i zapalenie wielostawowe) zostaną poddani badaniu MRI całego ciała obejmującego następujące sekwencje:

   • mDixon
   • mDixon z kontrastem
   • Obrazowanie ważone dyfuzją Protokół będzie wymagał pewnego rozwoju technicznego i optymalizacji na początku badania. Zostanie to przeprowadzone we współpracy z dr Alanem Bainbridge. 2-3 b wartości (np. 50, 100, 300) będą użyte dla sekwencji DWI. Stacje anatomiczne obejmują stopy, kolana, biodra/miednicę i kręgosłup (TMJ do miednicy); trzon kości udowej i piszczelowej zostanie pominięty. Jakość obrazu prawdopodobnie będzie niska w ramionach, więc mogą one nie być obrazowane przy użyciu dedykowanych sekwencji. Do redukcji tkanki tłuszczowej w stopach, kolanach i biodrach zostaną wykorzystane metody STIR (short tau inversion recovery).

4. Grupa A (ERA) - Rozwój systemów punktacji

   I. DWI DWI jest już używany jako skan kliniczny w kohorcie ERA. Naszym celem jest zweryfikowanie zastosowania pomiarów ADC jako ilościowego biomarkera w kohorcie ERA.

   Mapy pozornego współczynnika dyfuzji (ADC) zostaną wygenerowane za pomocą oprogramowania dostawcy przy użyciu dopasowania jednowykładniczego. Mapy ADC będą analizowane przy użyciu techniki liniowego obszaru zainteresowania (ROI), jak opisano wcześniej.10 Dwa lub trzy ROI są rysowane w poprzek obu połączeń na każdym wycinku obrazu. Każdy ROI ma długość 14-16 mm, ale jest następnie „przycinany” do standardowej długości 14 mm przy użyciu dedykowanego oprogramowania Matlab. Tę procedurę powtarza się na środkowych czterech przekrojach osiowych (z których każdy ma grubość 8 mm). Kolejny ROI zostanie narysowany na normalnej kości krzyżowej do wykorzystania jako odniesienie. Znormalizowane wartości ADC (nADC) zostaną obliczone dla każdego ROI jako średnia ADC podzielona przez średnią odniesienia ADC.

   Ponadto obrazy zostaną przeanalizowane przy użyciu analizy histograficznej wspólnych wartości ADC (z wykorzystaniem „obszaru” ROI). Analiza obejmie metody progowe i pomiary skośności/kurtozy w stawach objętych stanem zapalnym w porównaniu ze stawami zdrowymi.

   Przypuszcza się, że będzie istniała znacząca, pozytywna korelacja między ADC i konwencjonalnymi wynikami stanu zapalnego STIR (jak pokazują dane pilotażowe).11 W badaniu zostanie oceniona korelacja między różnymi wynikami ADC a wynikiem STIR w celu określenia, która korelacja jest najściślejsza.

   II. Pomiary frakcji tłuszczu FF to nowe podejście do ilościowego określania stanu zapalnego; naszym celem jest opracowanie i ostateczna walidacja FF jako biomarkera.

   Stawy objęte stanem zapalnym zostaną przeanalizowane przy użyciu analizy obszaru zainteresowania (ROI) na obrazach mDixon, w celu określenia frakcji tłuszczu (FF) w kości objętej stanem zapalnym w porównaniu z kością prawidłową. Wielokątne ROI będą rysowane ręcznie na dużych stawach w znormalizowany sposób. Wartości pikseli uzyskane z tych obszarów ROI zostaną przeanalizowane przy użyciu wielu metod, w tym prostego uśredniania i analizy histograficznej. Ponownie, metody progowe i analiza skośności/kurtozy zostaną zbadane jako metody oceny stanu zapalnego w porównaniu z normalnymi stawami.

   Przypuszcza się, że frakcja tłuszczu w kości objętej stanem zapalnym będzie się zmniejszać w porównaniu z kością prawidłową, z powodu infiltracji przez komórki zapalne i zwiększonej ilości wody zewnątrzkomórkowej.

   iii. Wychwyt kontrastu Obrazy po kontraście i obrazy perfuzyjne są już wykorzystywane klinicznie w ERA. W tym badaniu zostaną opracowane i zweryfikowane obrazy mDixon po kontraście. Pacjentom zostanie wstrzyknięty dożylny kontrast i zeskanowany po ustalonym opóźnieniu. Zapalone stawy zostaną przeanalizowane na obrazach po podaniu kontrastu, które zostaną porównane z obrazami przed podaniem kontrastu w celu określenia wychwytu kontrastu. Zapalone stawy zostaną ponownie przeanalizowane przy użyciu analizy regionu zainteresowania (ROI). Ponownie, wyniki ilościowe zostaną skorelowane z danymi klinicznymi i wynikami STIR w celu walidacji biologicznej.

5. Grupa B (ERA, rozszerzone zapalenie nieliczne i wielostawowe) — ocena całego ciała

   Obrazy całego ciała zostaną ocenione przy użyciu wybranych metod, a każda z nich zostanie zweryfikowana względem konwencjonalnych pomiarów w celu określenia optymalnego podejścia. Techniki będą obejmowały jakościową „liczbę stawów”, a także analizę ilościową dotkniętych stawów przy użyciu technik histograficznych.

6. Dane kliniczne Dane kliniczne będą gromadzone w ramach rutynowej opieki we współpracy ze specjalistami reumatologami młodzieży i młodych dorosłych w Arthritis UK Centre for Adolescent Rheumatology na UCLH. Zweryfikowane kliniczne wskaźniki aktywności choroby będą dokumentowane podczas każdej wizyty w klinice, takie jak ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza, wskaźnik aktywności choroby młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS), kwestionariusz oceny stanu zdrowia (HAQ – miara funkcji), biochemiczne (krwi) markery stanu zapalnego, takie jak jako białko C-reaktywne i szybkość sedymentacji erytrocytów oraz dla zatwierdzonej przez ERA miary aktywności choroby w przypadku spondyloartropatii (wskaźnik aktywności choroby zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa przy kąpieli (BASDAI), wskaźnik aktywności choroby zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa przy kąpieli (BASFI) i wskaźnik aktywności choroby zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ASDAS) . Wszystkie powyższe środki są zbierane w ramach rutynowej opieki klinicznej.

   Stosowanie leków przez pacjentów będzie ponownie dokumentowane podczas każdej wizyty w klinice w ramach rutynowej opieki. Dane te zostaną również przeanalizowane jako część badania, tak aby kliniczne pomiary aktywności choroby przed i po leczeniu można było następnie skorelować z radiologicznymi pomiarami stanu zapalnego (np. pozorny współczynnik dyfuzji i frakcja tłuszczu) w czasie.

   Dane kliniczne będą przechowywane w elektronicznej dokumentacji medycznej (jak w przypadku rutynowego gromadzenia danych na UCLH). W celu analizy dane zostaną pobrane na zabezpieczone komputery szpitalne lub uniwersyteckie w postaci zaszyfrowanej.

7. Analiza statystyczna

Wybrano podejścia statystyczne do biologicznej walidacji tych ilościowych markerów stanu zapalnego (ADC, frakcja tłuszczu i wychwyt kontrastu) w MIZS. Analizy obejmą:

• Analiza korelacji między punktami klinicznymi wymienionymi powyżej a pomiarami radiologicznymi.
• Porównanie wychwytu ADC, FF i kontrastu w stawach dotkniętych chorobą w porównaniu ze stawami zdrowymi
• Porównanie wychwytu ADC, FF i kontrastu w zajętych stawach przed leczeniem i po leczeniu

Ponadto w trakcie leczenia pacjenci będą poddawani skanom seryjnym. Badanie ma na celu ustalenie, czy ADC, frakcja tłuszczu i pomiary wychwytu kontrastu korelują z innymi pomiarami odpowiedzi na chorobę (w tym pomiarami klinicznymi i biochemicznymi).

Analizy statystyczne zostały wybrane we współpracy z uniwersyteckim statystykiem z Cancer Trials Center (dr Andre Lopes). Analizy korelacji dla Grupy A zostaną przeprowadzone przy użyciu korelacji iloczynu Pearsona. W grupie B model regresji mieszanej zostanie zastosowany do oceny związku między wynikami stanu zapalnego całego ciała a wynikami klinicznymi. Zmienność wewnątrz- i międzyobserwacyjna zostanie obliczona dla każdego parametru (w obu grupach) przy użyciu analizy współczynnika korelacji międzyklasowej (ICC) i wykresów Blanda-Altmana.

Obliczenia wielkości próby zostały również przeprowadzone we współpracy z dr Andre Lopesem. Oczekuje się, że około 100 pacjentów zostanie zwerbowanych do obu grup A i B, co zapewni wystarczającą moc statystyczną. Do obliczenia wielkości próby użyto doradcy nquery.

Dla grupy A nasze założenia są następujące:

1-stronna alfa 5%, moc 80%, korelacja zerowa 0,50 i korelacja alternatywna 0,70 Sugeruje to wymaganą wielkość próby 65 pacjentów. Wielkość próby 88 pacjentów zapewni moc 90%.

Dla grupy B, ponieważ dane pilotażowe nie są dostępne, przyjęto porównywalną wielkość efektu, a tym samym wielkość próby (około 100 pacjentów).

8. Cele długoterminowe (poza zakresem tego badania)

1. Badanie ma na celu ustalenie, czy pomiary stanu zapalnego mają wpływ na postępowanie kliniczne. Można to osiągnąć, porównując decyzje dotyczące leczenia podejmowane przez klinicystów, gdy dostępne są informacje dotyczące ADC, FF i wychwytu kontrastu, z decyzjami podejmowanymi poza „wirtualną kliniką”. To, czy skany będą dostępne, zostanie ustalone losowo (Uwaga: w środowisku wirtualnej kliniki nie będzie to miało wpływu na rzeczywiste zarządzanie pacjentami). WB-MRI może mieć w tym względzie szczególną wartość, ponieważ może ujawnić stany zapalne w stawach, których pacjent lub klinicysta nie są świadomi.
2. Dalszym długoterminowym celem jest ustalenie, czy obciążenie zapalne koreluje z wynikami zdrowotnymi. Jeśli pacjenci z większym obciążeniem zapalnym mają gorsze wyniki długoterminowe, będzie to argument za wcześniejszą, bardziej agresywną terapią biologiczną u tych pacjentów. Dane będą również gromadzone przez okres dłuższy niż pięć lat (do dziesięciu lat), co pozwoli na prospektywną identyfikację radiologicznych predyktorów złych wyników u dorosłych z MIZS na podstawie analizy danych skanów w wieku młodzieńczym.
3. Wprowadzenie do praktyki klinicznej Jeśli okaże się, że ilościowe pomiary stanu zapalnego znacząco zmienią praktykę kliniczną, te techniki obrazowania zostaną wprowadzone do rutynowej opieki klinicznej. Techniki te mogą być również przydatne w innych chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych.