Quantitative Bildgebung bei juveniler Arthritis (JAQI)

Diese Forschungsgruppe wird eine Reihe von Teilstudien umfassen, die jeweils darauf ausgelegt sind, die Verwendung der quantitativen MRT bei JIA zu bewerten. Obwohl die Patienten während der Studie behandelt werden, wird dies Teil ihrer routinemäßigen klinischen Versorgung sein, und daher ist diese Studie am besten als Beobachtungsstudie zu betrachten.

1. Themen und Rekrutierung

   Die Patienten werden von klinischen Rheumatologen rekrutiert, die in einem spezialisierten tertiären Überweisungszentrum für entzündliche Arthritis bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf einer persönlichen Basis arbeiten. Die Patienten sind zwischen 12 und 24 Jahre alt und haben eine JIA-Diagnose gemäß etablierten klinischen Kriterien.8,9 Personen mit Enthesitis-bedingter Arthropathie und Personen mit anderen Formen von JIA (erweiterte Oligortikular- und Polyarthritis (Rheumafaktor positiv und negativ)) werden in separate Gruppen eingeteilt und gebeten, sich einer MRT-Untersuchung zu unterziehen. Kontrollpersonen werden aus derselben Klinik rekrutiert und bestehen aus Personen mit mechanischen Rückenschmerzen (nicht entzündlich – vermutlich von Wirbeln, Bandscheiben oder Bändern ausgehend) und normalen Entzündungsmarkern. Solche Patienten benötigen im Rahmen ihrer Routineversorgung immer noch eine MRT-Untersuchung, um die mechanische Ursache ihrer Rückenschmerzen zu bestätigen und eine Entzündung als Ursache definitiv auszuschließen, dienen aber als nicht-entzündliche Kontrollen. Alle Patienten werden gebeten, zum Zeitpunkt der Aufnahme eine schriftliche Einwilligung zu erteilen.

   Zu den Patienten gehören sowohl Patienten mit einer neuen JIA-Diagnose als auch Patienten mit bestehender Krankheit, die sich bereits in Behandlung befinden. Aus offensichtlichen ethischen Gründen werden die Patienten nicht in verschiedene Behandlungsgruppen eingeteilt.

2. Studiendesign

   Die Patienten werden nach diagnostischen Gruppen eingeteilt – Gruppe A besteht aus Patienten mit ERA (und auch Kontrollen, bei denen später mechanische Rückenschmerzen diagnostiziert wurden), während Gruppe B aus Patienten mit ERA, erweiterter Oligo- und Polyarthritis besteht. Wie unten detailliert beschrieben, unterscheidet sich das Scanprotokoll für diese beiden Gruppen. JIA-Patienten in beiden Gruppen werden bei der Aufnahme gescannt und erhalten je nach klinischem Bedarf alle 6-12 Monate Wiederholungsscans für insgesamt bis zu fünf Jahre. Danach werden Scans gemäß den Anforderungen ihrer klinischen Versorgung bis zum 10. Studienjahr durchgeführt. Die Kontrollgruppe in Gruppe A wird nur einmal gescannt. Sie werden vor der Anmeldung um eine schriftliche Zustimmung gebeten. Die bildgebende Komponente der Studie wird insgesamt bis zu fünf Jahre laufen, und es werden insgesamt etwa 200 Patienten rekrutiert.

   In Gruppe A werden DWI- und FF-Messungen in den SIJs durchgeführt. Diese Messungen werden mit konventionellen Entzündungswerten korreliert (siehe Statistiken unten), sodass DWI und FF als Biomarker für Entzündungen im SIG validiert werden können (siehe unten für weitere Einzelheiten zu diesen Techniken).

   In Gruppe B werden Ganzkörper-MRT-Scans durchgeführt, um einen quantitativen Score der Entzündung im gesamten Körper zu entwickeln. Dieser Score wird durch Korrelation mit validierten klinischen Maßen der Krankheitsaktivität validiert, wie z. B. der globalen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt, dem Aktivitäts-Score der juvenilen Arthritis (JADAS), dem Fragebogen zur Gesundheitsbewertung (HAQ - Funktionsmaß) und biochemischen (Blut-)Markern von Entzündung (weitere Einzelheiten siehe unten).

   Diese Technik wird bei etwa 10 Patienten mit JIA (ERA, erweiterte Oligo und Polyarthritis) über einen Zeitraum von 1-3 Monaten getestet, bevor mit der Rekrutierung in vollem Umfang begonnen wird.

3. Scan-Protokoll

   Das Scanprotokoll wird je nach Diagnosegruppe angepasst. Gruppe A (ERA)

   • T1-gewichtetes axiales und koronares Becken, sagittale Wirbelsäule
   • Post-Kontrast T1 axiales und koronares Becken, sagittale Wirbelsäule
   • STIR, axiales und koronares Becken
   • Diffusionsgewichtete Aufnahmen (b-Werte 0, 50, 100, 300 und 600) des Beckens
   • mDixon-Bilder (In- und Out-of-Phase-Bilder werden erfasst und verwendet, um nur Fett- und nur Wasserbilder zu erzeugen; Protokolldesign gemäß Dr. Alan Bainbridge)

   Patienten der Gruppe B (Oligoarthritis und Polyarthritis) werden einer Ganzkörper-MRT mit den folgenden Sequenzen unterzogen:

   • mDixon
   • mDixon mit Kontrast
   • Diffusionsgewichtete Bildgebung Das Protokoll erfordert zu Beginn der Studie eine gewisse technische Entwicklung und Optimierung. Dies wird in Zusammenarbeit mit Dr. Alan Bainbridge durchgeführt. 2-3 b-Werte (z.B. 50, 100, 300) werden für die DWI-Sequenzen verwendet. Zu den anatomischen Stationen gehören Füße, Knie, Hüfte/Becken und Wirbelsäule (TMJ bis Becken); der Schaft von Femur und Tibia wird weggelassen. Die Bildqualität in den Armen ist wahrscheinlich schlecht, sodass diese möglicherweise nicht mit speziellen Sequenzen abgebildet werden. STIR-Methoden (Short Tau Inversion Recovery) werden zur Fettunterdrückung in den Füßen, Knien und Hüften verwendet.

4. Gruppe A (ERA) - Entwicklung von Bewertungssystemen

   ich. DWI DWI wird bereits als klinischer Scan in der ERA-Kohorte verwendet. Unser Ziel ist es, die Verwendung von ADC-Messungen als quantitativen Biomarker in der ERA-Kohorte zu validieren.

   Karten des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) werden mit Software des Herstellers unter Verwendung einer monoexponentiellen Anpassung erstellt. ADC-Karten werden unter Verwendung einer linearen Region-of-Interest(ROI)-Technik analysiert, wie zuvor beschrieben.10 Auf jeder Bildschicht werden zwei oder drei ROIs über beide Gelenke gezogen. Jeder ROI misst 14-16 mm in der Länge, wird aber anschließend mit spezieller Matlab-Software auf eine Standardlänge von 14 mm „geschnitten“. Dieses Verfahren wird an den mittleren vier axialen Scheiben wiederholt (von denen jede 8 mm dick ist). Ein weiterer ROI wird auf normalem Kreuzbein gezeichnet, um ihn als Referenz zu verwenden. Normalisierte ADC-Werte (nADC) werden für jeden ROI als mittlerer ADC dividiert durch den mittleren Referenz-ADC berechnet.

   Darüber hinaus werden die Bilder mithilfe einer histografischen Analyse gemeinsamer ADC-Werte (unter Verwendung von „Flächen“-ROIs) analysiert. Die Analyse umfasst Schwellwertverfahren und die Messung von Schiefe/Wölbung in entzündeten im Vergleich zu normalen Gelenken.

   Es wird die Hypothese aufgestellt, dass es eine signifikante, positive Korrelation zwischen ADC und konventionellen STIR-Entzündungswerten geben wird (wie durch Pilotdaten gezeigt).11 Die Studie wird die Korrelation zwischen den verschiedenen ADC-Scores und dem STIR-Score bewerten, um festzustellen, welche am ehesten korrelieren.

   ii. Fettfraktions-FF-Messungen sind ein neuartiger Ansatz zur Quantifizierung von Entzündungen; Unser Ziel ist es, FF als Biomarker zu entwickeln und letztendlich zu validieren.

   Entzündete Gelenke werden mithilfe der Region-of-Interest (ROI)-Analyse auf mDixon-Bildern analysiert, um den Fettanteil (FF) in entzündetem Knochen im Vergleich zu normalem Knochen zu bestimmen. Polygonale ROIs werden standardisiert von Hand über große Gelenke gezeichnet. Die aus diesen ROIs abgeleiteten Pixelwerte werden mit mehreren Methoden analysiert, einschließlich einfacher Mittelwertbildung und histografischer Analyse. Auch hier werden Schwellwertverfahren und die Analyse von Schiefe/Kurtosis als Verfahren zur Beurteilung von entzündeten im Vergleich zu normalen Gelenken untersucht.

   Es wird angenommen, dass der Fettanteil in entzündetem Knochen im Vergleich zu normalem Knochen aufgrund der Infiltration durch Entzündungszellen und erhöhtem extrazellulärem Wasser abnimmt.

   iii. Kontrastmittelaufnahme Post-Kontrast- und Perfusionsbilder werden bei ERA bereits klinisch eingesetzt. In dieser Studie werden Post-Kontrast-mDixon-Bilder entwickelt und validiert. Den Patienten wird intravenös Kontrastmittel injiziert und nach einer festgelegten Verzögerung gescannt. Entzündete Gelenke werden auf Post-Kontrast-Bildern analysiert, die mit Vor-Kontrast-Bildern verglichen werden, um die Kontrastaufnahme zu bestimmen. Entzündete Gelenke werden erneut mithilfe der Region-of-Interest (ROI)-Analyse analysiert. Auch hier werden quantitative Scores mit klinischen Daten und STIR-Scores zur biologischen Validierung korreliert.

5. Gruppe B (ERA, erweiterte oligoartikuläre und Polyarthritis) – Ganzkörperbewertung

   Ganzkörperbilder werden mit einer Auswahl von Methoden bewertet und jede wird anhand herkömmlicher Maßnahmen validiert, um den optimalen Ansatz zu bestimmen. Zu den Techniken gehören eine qualitative „Gelenkzählung“ und auch eine quantitative Analyse der betroffenen Gelenke unter Verwendung histografischer Techniken.

6. Klinische Daten Klinische Daten werden im Rahmen der Routineversorgung in Zusammenarbeit mit spezialisierten Rheumatologen für Jugendliche und junge Erwachsene im Arthritis UK Centre for Adolescent Rheumatology an der UCLH erhoben. Validierte klinische Messwerte der Krankheitsaktivität werden bei jedem Klinikbesuch dokumentiert, wie z. B. globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt, Aktivitäts-Score der juvenilen Arthritiskrankheit (JADAS), Fragebogen zur Gesundheitsbeurteilung (HAQ – Funktionsmaß), biochemische (Blut-) Entzündungsmarker, wie z als C-reaktives Protein und Erythrozyten-Sedimentationsrate und für ERA-validiertes Maß der Krankheitsaktivität für Spondyloarthritis werden erhoben (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) and Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (ASDAS) . Alle oben genannten Maßnahmen werden im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung erhoben.

   Die Medikamenteneinnahme der Patienten wird bei jedem Klinikbesuch im Rahmen der Routineversorgung erneut dokumentiert. Diese Daten werden auch als Teil der Studie analysiert, sodass klinische Messwerte der Krankheitsaktivität vor und nach der Behandlung dann mit radiologischen Messwerten der Entzündung (z. scheinbarer Diffusionskoeffizient und Fettanteil) im Laufe der Zeit.

   Klinische Daten werden in einer elektronischen Krankenakte gespeichert (wie bei der routinemäßigen Datenerfassung an der UCLH). Zur Analyse werden die Daten in verschlüsselter Form auf sichere Krankenhaus- oder Universitätsrechner heruntergeladen.

7. statistische Analyse

Es wurden statistische Ansätze gewählt, um diese quantitativen Entzündungsmarker (ADC, Fettanteil und Kontrastmittelaufnahme) bei JIA biologisch zu validieren. Die Analysen umfassen:

• Analyse der Korrelation zwischen den oben aufgeführten klinischen Werten und radiologischen Messungen.
• Vergleich von ADC, FF und Kontrastaufnahme in betroffenen Gelenken im Vergleich zu normalen Gelenken
• Vergleich von ADC, FF und Kontrastaufnahme in betroffenen Gelenken vor der Behandlung im Vergleich zu nach der Behandlung

Darüber hinaus werden die Patienten während der Behandlung seriellen Scans unterzogen. Ziel der Studie ist es festzustellen, ob ADC, Fettanteil und Messungen der Kontrastmittelaufnahme mit anderen Messungen der Krankheitsreaktion (einschließlich klinischer und biochemischer Messungen) korrelieren.

Die statistischen Analysen wurden in Zusammenarbeit mit einem Universitätsstatistiker des Cancer Trials Center (Dr. Andre Lopes) ausgewählt. Korrelationsanalysen für Gruppe A werden unter Verwendung der Pearson-Produkt-Moment-Korrelation durchgeführt. In Gruppe B wird ein gemischtes Regressionsmodell verwendet, um den Zusammenhang zwischen Ganzkörper-Entzündungswerten und klinischen Werten zu bewerten. Die Intra- und Inter-Observer-Variabilität wird für jeden Parameter (in beiden Gruppen) unter Verwendung einer Interklassen-Korrelationskoeffizientenanalyse (ICC) und Bland-Altman-Plots berechnet.

Berechnungen der Stichprobengröße wurden auch in Zusammenarbeit mit Dr. Andre Lopes durchgeführt. Es wird erwartet, dass etwa 100 Patienten für beide Gruppen A und B rekrutiert werden, was eine ausreichende statistische Aussagekraft liefern wird. nquery Advisor wurde verwendet, um die Stichprobengröße zu berechnen.

Für Gruppe A lauten unsere Annahmen wie folgt:

1-seitiges Alpha 5 %, Power bei 80 %, Nullkorrelation von 0,50 und alternative Korrelation von 0,70 Dies deutet auf eine erforderliche Stichprobengröße von 65 Patienten hin. Eine Stichprobengröße von 88 Patienten ergibt eine Power von 90 %.

Für Gruppe B wurde, da keine Pilotdaten verfügbar sind, eine vergleichbare Effektgröße und damit Stichprobengröße angenommen (ungefähr 100 Patienten).

8. Langfristige Ziele (über den Rahmen dieser Studie hinaus)

1. Ziel der Studie ist es festzustellen, ob Maßnahmen der Entzündung einen Einfluss auf das klinische Management haben. Dies könnte erreicht werden, indem Behandlungsentscheidungen von Ärzten verglichen werden, wenn Informationen zu ADC, FF und Kontrastmittelaufnahme verfügbar sind, mit denen, die sich nicht in einer „virtuellen Klinik“ befinden. Ob die Scans verfügbar sind, wird nach dem Zufallsprinzip bestimmt (Hinweis: Da dies in einer virtuellen Klinikumgebung erfolgt, hat dies keine Auswirkungen auf das tatsächliche Management der Patienten). WB-MRT kann in dieser Hinsicht von besonderem Wert sein, da es das Potenzial hat, Entzündungen in Gelenken aufzudecken, die der Patient oder der Arzt nicht wahrnimmt.
2. Ein weiteres, langfristiges Ziel ist es, festzustellen, ob die entzündliche Belastung mit gesundheitlichen Folgen korreliert. Wenn Patienten mit größerer Entzündungslast ein schlechteres Langzeitergebnis haben, wird dies ein Argument für eine frühere, aggressivere biologische Therapie bei diesen Patienten sein. Daten werden auch nach fünf Jahren (bis zu zehn Jahren) gesammelt, um die prospektive Identifizierung radiologischer Prädiktoren für schlechte Ergebnisse bei Erwachsenen mit JIA aus der Analyse von Scandaten in ihren Jugendjahren zu ermöglichen.
3. Einführung in die klinische Praxis Wenn gezeigt wird, dass quantitative Entzündungsmessungen die klinische Praxis signifikant verändern, werden diese Scanning-Techniken in die klinische Routineversorgung eingeführt. Diese Techniken haben auch das Potenzial, bei anderen entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen nützlich zu sein.