Kvantitativní zobrazování juvenilní artritidy (JAQI)

Tento soubor výzkumu bude zahrnovat řadu dílčích studií, z nichž každá je navržena tak, aby vyhodnotila použití kvantitativní MRI v JIA. Ačkoli pacienti během studie dostanou léčbu, bude to tvořit součást jejich rutinní klinické péče, a proto je tato studie nejlépe považována za pozorovací.

1. Předměty a nábor

   Pacienti budou náborováni klinickými revmatology, kteří pracují ve specializovaném terciárním referenčním centru pro zánětlivou artritidu pro adolescenty a mladé dospělé, na individuální bázi. Pacienti budou ve věku 12–24 let a budou mít diagnózu JIA podle stanovených klinických kritérií.8,9 Jedinci s artropatií související s entezitidou a jedinci s jinými formami JIA (rozšířená oligortikulární a polyartritida (pozitivní a negativní revmatoidní faktor)) budou rozděleni do samostatných skupin a požádáni o vyšetření magnetickou rezonancí. Kontrolní jedinci budou rekrutováni ze stejné kliniky a budou sestávat z jedinců s mechanickou bolestí zad (nezánětlivá – předpokládá se, že vzniká z obratlů, plotének nebo vazů) a normálními zánětlivými markery. Takoví pacienti stále vyžadují vyšetření magnetickou rezonancí jako součást své rutinní péče, aby se potvrdila mechanická příčina jejich bolesti zad a definitivně se vyloučil zánět jako příčina, ale slouží jako nezánětlivá kontrola. Všichni pacienti budou požádáni, aby při zápisu poskytli písemný souhlas.

   Mezi pacienty budou patřit jak pacienti s novou diagnózou JIA, tak pacienti s již prokázaným onemocněním, kteří jsou již léčeni. Ze zřejmých etických důvodů nebudou pacienti rozděleni do různých léčebných skupin.

2. Studovat design

   Pacienti budou rozděleni podle diagnostické skupiny - skupinu A budou tvořit pacienti s ERA (a také kontroly, u kterých je následně diagnostikována mechanická bolest zad), skupinu B budou tvořit pacienti s ERA, rozšířenou oligo- a polyartritidou. Jak je podrobně uvedeno níže, protokol skenování se bude pro tyto dvě skupiny lišit. Pacienti s JIA v obou skupinách budou skenováni při zařazení a budou se opakovat každých 6–12 měsíců, v závislosti na klinické potřebě, celkem až pět let. Poté se budou provádět skenování podle požadavků jejich klinické péče až do 10. roku studie. Kontrolní skupina ve skupině A bude skenována pouze jednou. Před registrací budou požádáni o písemný souhlas. Zobrazovací složka studie bude probíhat celkem až pět let a celkem bude přijato přibližně 200 pacientů.

   Ve skupině A budou měření DWI a FF prováděna v SIJ. Tato měření budou korelována (viz statistika níže) s konvenčními skóre zánětu, takže DWI a FF mohou být validovány jako biomarkery zánětu v SIJ (podrobnosti o těchto technikách viz níže).

   Ve skupině B budou provedeny celotělové MRI skeny s cílem vyvinout kvantitativní skóre zánětu v celém těle. Toto skóre bude ověřeno korelací s ověřenými klinickými měřeními aktivity onemocnění, jako je celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem, skóre aktivity onemocnění u juvenilní artritidy (JADAS), dotazník pro hodnocení zdraví (HAQ - míra funkce) a biochemické (krevní) markery zánět (další podrobnosti viz níže).

   Tato technika bude testována u přibližně 10 pacientů s JIA (ERA, prodloužená oligo a polyartritida) v průběhu 1-3 měsíců před zahájením náboru v plném rozsahu.

3. Protokol skenování

   Protokol skenování bude přizpůsoben podle diagnostické skupiny. Skupina A (ERA)

   • T1 vážená axiální a koronální pánev, sagitální páteř
   • Postkontrastní T1 axiální a koronální pánev, sagitální páteř
   • STIR, axiální a koronální pánev
   • Difuzně vážené snímky (hodnoty b 0, 50, 100, 300 a 600) pánve
   • Obrázky mDixon (snímky ve fázi a mimo ni budou pořízeny a použity ke generování obrázků pouze pro tuk a pouze pro vodu; návrh protokolu podle Dr. Alana Bainbridge)

   Pacienti skupiny B (oligoartritida a polyartritida) podstoupí MRI celého těla včetně následujících sekvencí:

   • mDixon
   • mDixon s kontrastem
   • Difuzně vážené zobrazování Protokol bude vyžadovat určitý technický vývoj a optimalizaci na začátku studie. To bude provedeno ve spolupráci s Dr. Alanem Bainbridgem. 2-3 b hodnoty (např. 50, 100, 300) budou použity pro sekvence DWI. Anatomické stanice budou zahrnovat chodidla, kolena, kyčle/pánev a páteř (TMJ to pelvis); dřík femuru a tibie bude vynechán. Kvalita obrazu bude pravděpodobně špatná v pažích, takže tyto nemusí být zobrazeny pomocí vyhrazených sekvencí. K potlačení tuku na chodidlech, kolenou a kyčlích budou použity metody STIR (short tau inversion recovery).

4. Skupina A (ERA) - Vývoj skórovacích systémů

   i. DWI DWI se již používá jako klinický snímek v kohortě ERA. Naším cílem je ověřit použití měření ADC jako kvantitativního biomarkeru v kohortě ERA.

   Mapy zdánlivého difúzního koeficientu (ADC) budou generovány pomocí softwaru dodavatele pomocí monoexponenciálního proložení. ADC mapy budou analyzovány pomocí techniky lineární oblasti zájmu (ROI), jak bylo popsáno dříve.10 Přes oba spoje na každém obrazovém řezu jsou nakresleny dvě nebo tři ROI. Každá ROI měří 14-16 mm na délku, ale následně je „ořezána“ na standardní 14mm délku pomocí speciálního softwaru Matlab. Tento postup se opakuje na středních čtyřech axiálních řezech (každý z nich měří tloušťku 8 mm). Na normální sakrální kost bude nakreslena další oblast zájmu, která se použije jako reference. Normalizované hodnoty ADC (nADC) budou vypočítány pro každou oblast zájmu jako průměrná hodnota ADC dělená průměrnou referenční hodnotou ADC.

   Kromě toho budou snímky analyzovány pomocí histografické analýzy společných hodnot ADC (pomocí „ploch“ ROI). Analýza bude zahrnovat prahové metody a měření šikmosti/kurtózy u zanícených ve srovnání s normálními klouby.

   Předpokládá se, že bude existovat významná pozitivní korelace mezi ADC a konvenčním skóre zánětu STIR (jak ukazují pilotní data).11 Studie posoudí korelaci mezi různými skóre ADC a skóre STIR, aby se určilo, které koreluje nejtěsněji.

   ii. Měření tukové frakce FF je novým přístupem ke kvantifikaci zánětu; naším cílem je vyvinout a nakonec ověřit FF jako biomarker.

   Zanícené klouby budou analyzovány pomocí analýzy oblasti zájmu (ROI) na snímcích mDixon, aby se určila tuková frakce (FF) v zanícené kosti ve srovnání s normální kostí. Polygonální ROI budou ručně nakresleny přes velké spoje standardizovaným způsobem. Hodnoty pixelů odvozené z těchto ROI budou analyzovány pomocí různých metod, včetně jednoduchého průměrování a histografické analýzy. Opět budou zkoumány prahové metody a analýza šikmosti/kurtózy jako metody hodnocení zanícených ve srovnání s normálními klouby.

   Předpokládá se, že tuková frakce bude klesat v zanícené kosti ve srovnání s normální kostí v důsledku infiltrace zánětlivými buňkami a zvýšené extracelulární vody.

   iii. Absorpce kontrastu Postkontrastní a perfuzní snímky se již v ERA klinicky používají. V této studii budou vyvinuty a ověřeny postkontrastní snímky mDixon. Pacientům bude aplikován intravenózní kontrast a po pevně stanovené prodlevě budou skenováni. Zanícené klouby budou analyzovány na postkontrastních snímcích, které budou porovnány s předkontrastními snímky, aby se určilo vychytávání kontrastu. Zanícené klouby budou opět analyzovány pomocí analýzy oblasti zájmu (ROI). Kvantitativní skóre bude opět korelováno s klinickými daty a skóre STIR pro biologickou validaci.

5. Skupina B (ERA, prodloužená oligoartikulární a polyartritida) - celotělové hodnocení

   Snímky celého těla budou hodnoceny pomocí vybraných metod a každá bude ověřena oproti konvenčním měřením, aby se určil optimální přístup. Techniky budou zahrnovat kvalitativní „počet kloubů“ a také kvantitativní analýzu postižených kloubů pomocí histografických technik.

6. Klinická data Klinická data budou shromažďována jako součást rutinní péče ve spolupráci se specializovanými revmatology pro adolescenty a mladé dospělé v Arthritis UK Center for Adolescent Rheumatology na UCLH. Validovaná klinická měření aktivity onemocnění budou zdokumentována při každé návštěvě kliniky, jako je celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem, skóre aktivity onemocnění u juvenilní artritidy (JADAS), dotazník pro hodnocení zdraví (HAQ - míra funkce), biochemické (krevní) markery zánětu, např. jako C-reaktivní protein a rychlost sedimentace erytrocytů a pro ERA validované měření aktivity onemocnění pro spondyloartritidu (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) a Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (ASDAS)) . Všechna výše uvedená opatření jsou shromažďována v rámci běžné klinické péče.

   Užívání léků pacientů bude dokumentováno při každé návštěvě kliniky opět v rámci běžné péče. Tato data budou také analyzována jako součást studie, takže klinická měření aktivity onemocnění před a po léčbě pak mohou být korelována s radiologickými měřeními zánětu (např. zdánlivý difúzní koeficient a tuková frakce) v průběhu času.

   Klinická data budou uchovávána v elektronickém lékařském záznamu (stejně jako u rutinního sběru dat na UCLH). Pro analýzu budou data stažena do zabezpečených nemocničních nebo univerzitních počítačů v zašifrované podobě.

7. Statistická analýza

Pro biologické ověření těchto kvantitativních markerů zánětu (ADC, tuková frakce a vychytávání kontrastu) u JIA byly zvoleny statistické přístupy. Analýzy budou zahrnovat:

• Analýza korelace mezi klinickým skóre uvedeným výše a radiologickými měřeními.
• Srovnání vychytávání ADC, FF a kontrastu v postižených kloubech ve srovnání s normálními klouby
• Srovnání ADC, FF a vychytávání kontrastu v postižených kloubech před léčbou ve srovnání s po léčbě

Kromě toho budou pacienti během léčby podstupovat sériové skenování. Cílem studie je určit, zda ADC, tuková frakce a měření vychytávání kontrastu korelují s dalšími měřítky odpovědi onemocnění (včetně klinických a biochemických měření).

Statistické analýzy byly vybrány ve spolupráci s univerzitním statistikem z Cancer Trials Center (Dr. Andre Lopes). Korelační analýzy pro skupinu A budou provedeny pomocí Pearsonovy korelace produkt-moment. Ve skupině B bude použit smíšený regresní model k vyhodnocení asociace mezi skóre zánětu celého těla a klinickým skóre. Pro každý parametr (v obou skupinách) bude vypočítána variabilita uvnitř a mezi pozorovateli pomocí analýzy mezitřídního korelačního koeficientu (ICC) a Bland-Altmanových grafů.

Ve spolupráci s Dr. Andre Lopesem byly také provedeny výpočty velikosti vzorku. Očekává se, že bude přijato přibližně 100 pacientů pro obě skupiny A i B, což poskytne dostatečnou statistickou sílu. K výpočtu velikosti vzorku byl použit poradce nquery.

Pro skupinu A jsou naše předpoklady následující:

Jednostranné alfa 5 %, síla 80 %, nulová korelace 0,50 a alternativní korelace 0,70 To naznačuje požadovanou velikost vzorku 65 pacientů. Velikost vzorku 88 pacientů poskytne sílu 90 %.

U skupiny B, protože pilotní data nejsou k dispozici, se předpokládala srovnatelná velikost účinku a tudíž velikost vzorku (přibližně 100 pacientů).

8. Dlouhodobé cíle (nad rámec této studie)

1. Cílem studie je zjistit, zda měření zánětu mají dopad na klinickou léčbu. Toho lze dosáhnout porovnáním rozhodnutí o léčbě učiněných klinickými lékaři, když jsou k dispozici informace o ADC, FF a příjmu kontrastní látky, ve srovnání s případem, kdy není na „virtuální klinice“. Zda jsou skeny k dispozici, bude určeno náhodně (Pozn.: Vzhledem k tomu, že se jedná o prostředí virtuální kliniky, nebude to mít žádný dopad na skutečný management pacientů). WB-MRI může být v tomto ohledu zvláště cenná, protože má potenciál odhalit zánět v kloubech, o kterém si pacient nebo lékař není vědom.
2. Dalším dlouhodobým cílem je určit, zda zánětlivá zátěž koreluje se zdravotními výsledky. Pokud mají pacienti s větší zánětlivou zátěží horší dlouhodobý výsledek, bude to argument pro dřívější agresivnější biologickou léčbu u těchto pacientů. Data budou také shromažďována po pěti letech (až deset let), což umožní prospektivní identifikaci radiologických prediktorů špatných výsledků u dospělých s JIA z analýzy dat ze skenů v letech jejich adolescentů.
3. Úvod do klinické praxe Pokud se ukáže, že kvantitativní měření zánětu významně mění klinickou praxi, budou tyto skenovací techniky zavedeny do běžné klinické péče. Tyto techniky mají také potenciál být užitečné při jiných zánětlivých poruchách, jako je revmatoidní artritida u dospělých.