Juveniele artritis kwantitatieve beeldvorming (JAQI)

Dit onderzoek zal een aantal deelstudies omvatten, elk ontworpen om het gebruik van kwantitatieve MRI bij JIA te evalueren. Hoewel patiënten tijdens het onderzoek worden behandeld, zal dit deel uitmaken van hun routinematige klinische zorg en daarom kan dit onderzoek het best als observatie worden beschouwd.

1. Onderwerpen en werving

   Patiënten zullen worden geworven door klinische reumatologen die werken in een tertiair referentiecentrum voor inflammatoire artritis voor adolescenten en jongvolwassenen, op een persoonlijke basis. Patiënten zijn tussen de 12 en 24 jaar oud en hebben een diagnose van JIA volgens vastgestelde klinische criteria.8,9 Personen met enthesitis-gerelateerde artropathie en personen met andere vormen van JIA (verlengde oligorticulaire en polyartritis (reumafactor positief en negatief)) worden in aparte groepen verdeeld en gevraagd om een ​​MRI-scan. Controlepersonen zullen uit dezelfde kliniek worden gerekruteerd en zullen bestaan ​​uit personen met mechanische rugpijn (niet-inflammatoir - vermoedelijk ontstaan ​​door wervels, schijven of ligamenten) en normale ontstekingsmarkers. Dergelijke patiënten hebben nog steeds een MRI-scan nodig als onderdeel van hun routinematige zorg om de mechanische oorzaak van hun rugpijn te bevestigen en ontsteking als oorzaak definitief uit te sluiten, maar dienen als niet-inflammatoire controles. Alle patiënten wordt gevraagd om schriftelijke toestemming te geven op het moment van inschrijving.

   Patiënten zijn zowel patiënten met een nieuwe diagnose van JIA als patiënten met een vastgestelde ziekte die al in behandeling zijn. Om voor de hand liggende ethische redenen zullen patiënten niet in verschillende behandelingsgroepen worden verdeeld.

2. Ontwerp ontwerpen

   Patiënten zullen worden verdeeld volgens diagnostische groep - groep A zal bestaan ​​uit patiënten met ERA (en ook controles die vervolgens worden gediagnosticeerd met mechanische rugpijn), terwijl groep B zal bestaan ​​uit patiënten met ERA, uitgebreide oligo- en polyartritis. Zoals hieronder wordt beschreven, is het scanprotocol voor deze twee groepen verschillend. JIA-patiënten in beide groepen worden gescand bij inschrijving en zullen elke 6-12 maanden herhaalde scans ondergaan, afhankelijk van de klinische behoefte, gedurende maximaal vijf jaar in totaal. Daarna zullen scans worden uitgevoerd zoals gedefinieerd door de vereisten van hun klinische zorg tot het 10e studiejaar. De controlegroep in groep A wordt slechts eenmaal gescand. Voorafgaand aan de inschrijving wordt hen om schriftelijke toestemming gevraagd. De beeldvormingscomponent van de studie zal in totaal maximaal vijf jaar duren en in totaal zullen ongeveer 200 patiënten worden geworven.

   In groep A worden DWI- en FF-metingen uitgevoerd in de SIJ's. Deze metingen zullen worden gecorreleerd (zie statistieken hieronder) met conventionele ontstekingsscores, zodat DWI en FF kunnen worden gevalideerd als biomarkers van ontsteking in het SIJ (zie hieronder voor meer informatie over deze technieken).

   In groep B worden MRI-scans van het hele lichaam uitgevoerd met het oog op het ontwikkelen van een kwantitatieve score van ontsteking in het hele lichaam. Deze score wordt gevalideerd door correlatie met gevalideerde klinische metingen van ziekteactiviteit, zoals globale beoordeling van ziekteactiviteit door een arts, ziekteactiviteitsscore voor juveniele artritis (JADAS), Health Assessment Questionnaire (HAQ - meting van functie) en en biochemische (bloed) markers van ontsteking (zie hieronder voor meer informatie).

   Deze techniek zal worden getest bij ongeveer 10 patiënten met JIA (ERA, verlengde oligo- en polyartritis) in de loop van 1-3 maanden voordat met volledige rekrutering wordt begonnen.

3. Scanprotocol

   Het scanprotocol wordt afgestemd op de diagnostische groep. Groep A (ERA)

   • T1-gewogen axiaal en coronaal bekken, sagittale wervelkolom
   • Post-contrast T1 axiaal en coronaal bekken, sagittale wervelkolom
   • STIR, axiaal en coronaal bekken
   • Diffusiegewogen beelden (b-waarden 0, 50, 100, 300 en 600) van het bekken
   • mDixon-afbeeldingen (in- en uit-fase-afbeeldingen worden verkregen en gebruikt om afbeeldingen met alleen vet en alleen water te genereren; protocolontwerp volgens Dr. Alan Bainbridge)

   Groep B-patiënten (oligoartritis en polyartritis) ondergaan een MRI van het hele lichaam, inclusief de volgende sequenties:

   • mDixon
   • mDixon met contrast
   • Diffusie-gewogen beeldvorming Het protocol vereist enige technische ontwikkeling en optimalisatie aan het begin van de studie. Dit zal worden uitgevoerd in samenwerking met dr. Alan Bainbridge. 2-3 b-waarden (bijv. 50, 100, 300) worden gebruikt voor de DWI-sequenties. Anatomische stations omvatten voeten, knieën, heupen/bekken en wervelkolom (TMJ tot bekken); de schacht van het dijbeen en scheenbeen wordt weggelaten. De beeldkwaliteit is waarschijnlijk slecht in de armen, dus deze kunnen mogelijk niet worden afgebeeld met behulp van speciale sequenties. STIR-methoden (short tau inversion recovery) zullen worden gebruikt voor vetonderdrukking in de voeten, knieën en heupen.

4. Groep A (ERA) - Ontwikkeling van scoresystemen

   i. DWI DWI is al in gebruik als klinische scan in het ERA-cohort. We streven ernaar het gebruik van ADC-metingen als kwantitatieve biomarker in het ERA-cohort te valideren.

   Schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) kaarten zullen worden gegenereerd met leverancierssoftware met behulp van een mono-exponentiële aanpassing. ADC-kaarten zullen worden geanalyseerd met behulp van een lineaire region-of-interest (ROI)-techniek, zoals eerder beschreven.10 Op elk beeldsegment worden twee of drie ROI's over beide gewrichten getekend. Elke ROI is 14-16 mm lang, maar wordt vervolgens 'geknipt' tot een standaardlengte van 14 mm met behulp van speciale Matlab-software. Deze procedure wordt herhaald op de middelste vier axiale plakjes (elk met een dikte van 8 mm). Er zal nog een ROI worden getekend op normaal sacraal bot om als referentie te gebruiken. Genormaliseerde ADC-waarden (nADC) worden voor elke ROI berekend als de gemiddelde ADC gedeeld door de gemiddelde referentie-ADC.

   Daarnaast zullen de beelden worden geanalyseerd met behulp van histografische analyse van gezamenlijke ADC-waarden (met behulp van 'area' ROI's). De analyse omvat drempelmethoden en het meten van scheefheid/kurtosis bij ontstoken gewrichten in vergelijking met normale gewrichten.

   Er wordt verondersteld dat er een significante, positieve correlatie zal zijn tussen ADC en conventionele STIR-scores van ontsteking (zoals aangetoond door pilootgegevens).11 De studie zal de correlatie tussen de verschillende ADC-scores en de STIR-score beoordelen om te bepalen welke het meest correleert.

   ii. Vetfractie FF-metingen zijn een nieuwe benadering voor het kwantificeren van ontstekingen; ons doel is om FF als biomarker te ontwikkelen en uiteindelijk te valideren.

   Ontstoken gewrichten zullen worden geanalyseerd met behulp van region-of-interest (ROI)-analyse op mDixon-beelden, om de vetfractie (FF) in ontstoken bot te bepalen in vergelijking met normaal bot. Veelhoekige ROI's worden op een gestandaardiseerde manier met de hand over grote gewrichten getekend. De pixelwaarden die van deze ROI's worden afgeleid, worden geanalyseerd met behulp van meerdere methoden, waaronder eenvoudige middeling en histografische analyse. Opnieuw zullen drempelmethodes en analyse van skew/kurtosis worden onderzocht als methoden om ontstoken gewrichten te beoordelen in vergelijking met normale gewrichten.

   Er wordt verondersteld dat de vetfractie in ontstoken bot zal afnemen in vergelijking met normaal bot, als gevolg van infiltratie door ontstekingscellen en toegenomen extracellulair water.

   iii. Contrastopname Post-contrast- en perfusiebeelden worden al klinisch gebruikt in de ERA. In deze studie zullen post-contrast mDixon-beelden ontwikkeld en gevalideerd worden. Patiënten krijgen een injectie met intraveneus contrastmiddel en worden na een vaste vertraging gescand. Ontstoken gewrichten zullen worden geanalyseerd op post-contrastbeelden, die zullen worden vergeleken met pre-contrastbeelden om de contrastopname te bepalen. Ontstoken gewrichten zullen opnieuw worden geanalyseerd met behulp van analyse van het interessegebied (ROI). Opnieuw zullen kwantitatieve scores worden gecorreleerd met klinische gegevens en STIR-scores voor biologische validatie.

5. Groep B (ERA, verlengde oligoarticulaire en polyartritis) - Scoring van het hele lichaam

   Beelden van het hele lichaam zullen worden gescoord met behulp van een selectie van methoden, en elk zal worden gevalideerd aan de hand van conventionele maatregelen om de optimale benadering te bepalen. Technieken omvatten een kwalitatieve 'gewrichtstelling' en ook kwantitatieve analyse van aangetaste gewrichten met behulp van histografische technieken.

6. Klinische gegevens Klinische gegevens zullen worden verzameld als onderdeel van routinematige zorg, in samenwerking met gespecialiseerde reumatologen voor adolescenten en jongvolwassenen in het Arthritis UK Centre for Adolescent Rheumatology aan de UCLH. Bij elk bezoek aan de kliniek zullen gevalideerde klinische metingen van ziekteactiviteit worden gedocumenteerd, zoals een globale beoordeling van de ziekteactiviteit door de arts, de ziekteactiviteitsscore van juveniele artritis (JADAS), de gezondheidsbeoordelingsvragenlijst (HAQ - meting van de functie), biochemische (bloed) markers van ontsteking zoals als C-reactief proteïne en bezinkingssnelheid van erytrocyten en voor ERA gevalideerde metingen van ziekteactiviteit voor spondyloartritis zullen worden verzameld (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) en Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (ASDAS) . Alle bovenstaande maatregelen worden verzameld als onderdeel van routinematige klinische zorg.

   Het medicatiegebruik van patiënten zal bij elk bezoek aan de kliniek opnieuw worden gedocumenteerd als onderdeel van de routinematige zorg. Deze gegevens zullen ook worden geanalyseerd als onderdeel van de studie, zodat klinische metingen van ziekteactiviteit voor en na behandeling kunnen worden gecorreleerd aan radiologische metingen van ontsteking (bijv. schijnbare diffusiecoëfficiënt en vetfractie) in de tijd.

   Klinische gegevens worden opgeslagen in een elektronisch medisch dossier (zoals voor routinematige gegevensverzameling bij UCLH). Voor analyse worden de gegevens in versleutelde vorm gedownload op beveiligde ziekenhuis- of universiteitscomputers.

7. statistische analyse

Er is gekozen voor statistische benaderingen om deze kwantitatieve markers van ontsteking (ADC, vetfractie en contrastopname) in JIA biologisch te valideren. Analyses omvatten:

• Analyse van de correlatie tussen de hierboven vermelde klinische scores en radiologische maatregelen.
• Vergelijking van ADC-, FF- en contrastopname in aangetaste gewrichten in vergelijking met normale gewrichten
• Vergelijking van ADC-, FF- en contrastopname in aangetaste gewrichten vóór de behandeling in vergelijking met na de behandeling

Bovendien zullen patiënten tijdens de behandeling seriële scans ondergaan. De studie heeft tot doel te bepalen of ADC, vetfractie en metingen van contrastopname correleren met andere metingen van ziekterespons (inclusief klinische en biochemische metingen).

Statistische analyses zijn gekozen in samenwerking met een universitaire statisticus van het Cancer Trials Centre (Dr. Andre Lopes). Correlatieanalyses voor groep A zullen worden uitgevoerd met behulp van Pearson-product-momentcorrelatie. In groep B zal een gemengd regressiemodel worden gebruikt om de associatie tussen scores voor ontsteking van het hele lichaam en klinische scores te evalueren. Variabiliteit tussen en tussen waarnemers zal worden berekend voor elke parameter (in beide groepen) met behulp van interklassecorrelatiecoëfficiënt (ICC)-analyse en Bland-Altman-plots.

Er zijn ook berekeningen van de steekproefomvang uitgevoerd in samenwerking met dr. Andre Lopes. Verwacht wordt dat voor zowel groep A als B ongeveer 100 patiënten zullen worden gerekruteerd, wat voldoende statistische power zal opleveren. Query-adviseur werd gebruikt om de steekproefomvang te berekenen.

Voor groep A zijn onze aannames als volgt:

1-zijdige alfa 5%, vermogen 80%, nulcorrelatie van 0,50 en alternatieve correlatie van 0,70 Dit suggereert een vereiste steekproefomvang van 65 patiënten. Een steekproef van 88 patiënten geeft een power van 90%.

Voor groep B is, omdat er geen pilotgegevens beschikbaar zijn, uitgegaan van een vergelijkbare effectgrootte en dus van een steekproefomvang (ongeveer 100 patiënten).

8. Langetermijndoelen (buiten het bestek van deze studie)

1. De studie heeft tot doel vast te stellen of metingen van ontsteking een impact hebben op de klinische behandeling. Dit zou kunnen worden bereikt door behandelingsbeslissingen van clinici te vergelijken wanneer ADC-, FF- en contrastopname-informatie beschikbaar is, vergeleken met wanneer deze niet in een 'virtuele kliniek' is. Of de scans beschikbaar zijn, wordt willekeurig bepaald (NB: aangezien dit in een virtuele kliniekomgeving is, heeft dit geen invloed op het daadwerkelijke beheer van patiënten). WB-MRI kan in dit opzicht van bijzondere waarde zijn, omdat het de potentie heeft om ontstekingen in gewrichten aan het licht te brengen waarvan de patiënt of arts zich niet bewust is.
2. Een ander langetermijndoel is om te bepalen of ontstekingslast correleert met gezondheidsresultaten. Als patiënten met een grotere inflammatoire belasting een slechter resultaat op de lange termijn hebben, zal dit een argument zijn voor eerdere, agressievere biologische therapie bij deze patiënten. Gegevens zullen ook na vijf jaar (tot tien jaar) worden verzameld, waardoor prospectieve identificatie van radiologische voorspellers van slechte resultaten bij volwassenen met JIA mogelijk wordt gemaakt door scangegevens in hun adolescentiejaren te analyseren.
3. Introductie in de klinische praktijk Als blijkt dat kwantitatieve metingen van ontsteking de klinische praktijk aanzienlijk veranderen, zullen deze scantechnieken worden geïntroduceerd in de routinematige klinische zorg. Deze technieken kunnen ook nuttig zijn bij andere ontstekingsaandoeningen, zoals reumatoïde artritis bij volwassenen.