Artrite Juvenil Imagem Quantitativa (JAQI)

Este corpo de pesquisa incluirá vários subestudos, cada um projetado para avaliar o uso de ressonância magnética quantitativa na AIJ. Embora os pacientes recebam tratamento durante o estudo, isso fará parte de seus cuidados clínicos de rotina e, portanto, este estudo é melhor considerado como observacional.

1. Assuntos e recrutamento

   Os pacientes serão recrutados por reumatologistas clínicos que trabalham em um centro de referência terciário especializado em artrite inflamatória para adolescentes e adultos jovens, de pessoa para pessoa. Os pacientes terão entre 12 e 24 anos e diagnóstico de AIJ de acordo com critérios clínicos estabelecidos.8,9 Indivíduos com artropatia relacionada à entesite e aqueles com outras formas de AIJ (oligoarticular estendida e poliartrite (fator reumatóide positivo e negativo)) serão divididos em grupos separados e solicitados a fazer uma ressonância magnética. Indivíduos de controle serão recrutados na mesma clínica e consistirão em indivíduos com dor mecânica nas costas (não inflamatória - provavelmente decorrente de vértebras, discos ou ligamentos) e marcadores inflamatórios normais. Esses pacientes ainda precisam de uma ressonância magnética como parte de seus cuidados de rotina para confirmar a causa mecânica de sua dor nas costas e descartar definitivamente a inflamação como causa, mas servem como controles não inflamatórios. Todos os pacientes serão solicitados a fornecer consentimento por escrito no momento da inscrição.

   Os pacientes incluirão pacientes com um novo diagnóstico de AIJ e aqueles com doença estabelecida que já estão em tratamento. Por razões éticas óbvias, os pacientes não serão divididos em diferentes grupos de tratamento.

2. Design de estudo

   Os pacientes serão divididos de acordo com o grupo de diagnóstico - o grupo A será composto por pacientes com ERA (e também controles que são posteriormente diagnosticados com dor lombar mecânica), enquanto o grupo B será composto por pacientes com ERA, oligo e poliartrite estendida. Conforme detalhado abaixo, o protocolo de varredura será diferente para esses dois grupos. Os pacientes com AIJ em ambos os grupos serão escaneados no momento da inscrição e terão exames repetidos a cada 6-12 meses, dependendo da necessidade clínica, por até cinco anos no total. Posteriormente, os exames serão realizados conforme definido pelos requisitos de seus cuidados clínicos até o 10º ano do estudo. O grupo de controle no grupo A será verificado apenas uma vez. Eles serão solicitados a fornecer consentimento por escrito antes da inscrição. O componente de imagem do estudo será executado por até cinco anos no total, e aproximadamente 200 pacientes serão recrutados no total.

   No grupo A, as medições DWI e FF serão realizadas nos SIJs. Essas medições serão correlacionadas (ver estatísticas abaixo) com pontuações convencionais de inflamação para que DWI e FF possam ser validados como biomarcadores de inflamação na SIJ (veja abaixo mais detalhes sobre essas técnicas).

   No grupo B, serão realizados exames de ressonância magnética de corpo inteiro com o objetivo de desenvolver um escore quantitativo de inflamação em todo o corpo. Esta pontuação será validada por correlação com medidas clínicas validadas da atividade da doença, como avaliação global da atividade da doença pelo médico, pontuação da atividade da doença da artrite juvenil (JADAS), Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ - medida da função) e marcadores bioquímicos (sangue) de inflamação (ver abaixo para mais detalhes).

   Esta técnica será testada em aproximadamente 10 pacientes com AIJ (ERA, oligo estendido e poliartrite) ao longo de 1-3 meses antes de iniciar o recrutamento em grande escala.

3. Protocolo de verificação

   O protocolo de varredura será adaptado de acordo com o grupo de diagnóstico. Grupo A (ERA)

   • Pelve axial e coronal ponderada em T1, coluna sagital
   • Pelve axial e coronal T1 pós-contraste, coluna sagital
   • STIR, pelve axial e coronal
   • Imagens ponderadas por difusão (valores b 0, 50, 100, 300 e 600) da pelve
   • Imagens mDixon (imagens dentro e fora da fase serão adquiridas e usadas para gerar imagens apenas de gordura e apenas água; projeto de protocolo de acordo com o Dr. Alan Bainbridge)

   Os pacientes do grupo B (oligoartrite e poliartrite) serão submetidos a ressonância magnética de corpo inteiro, incluindo as seguintes sequências:

   • mDixon
   • mDixon com contraste
   • Imagem ponderada por difusão O protocolo exigirá algum desenvolvimento técnico e otimização no início do estudo. Isso será realizado em colaboração com o Dr. Alan Bainbridge. 2-3 valores b (por exemplo 50, 100, 300) serão usados ​​para as sequências DWI. As estações anatômicas incluirão pés, joelhos, quadris/pelve e coluna (ATM para pelve); o eixo do fêmur e da tíbia será omitido. É provável que a qualidade da imagem seja ruim nos braços, portanto, eles podem não ser visualizados usando sequências dedicadas. Métodos STIR (short tau inversion recovery) serão usados ​​para supressão de gordura nos pés, joelhos e quadris.

4. Grupo A (ERA) - Desenvolvimento de Sistemas de Pontuação

   eu. DWI DWI já está em uso como exame clínico na coorte ERA. Nosso objetivo é validar o uso de medições de ADC como um biomarcador quantitativo na coorte ERA.

   Os mapas de coeficiente de difusão aparente (ADC) serão gerados com o software do fornecedor usando um ajuste monoexponencial. Os mapas ADC serão analisados ​​usando uma técnica linear de região de interesse (ROI), conforme descrito anteriormente.10 Duas ou três ROIs são desenhadas em ambas as juntas em cada fatia da imagem. Cada ROI mede 14-16 mm de comprimento, mas é subsequentemente 'cortado' para um comprimento padrão de 14 mm usando o software Matlab dedicado. Este procedimento é repetido nas quatro fatias axiais centrais (cada uma das quais mede 8 mm de espessura). Um outro ROI será desenhado no osso sacral normal para usar como referência. Os valores ADC normalizados (nADC) serão calculados para cada ROI como o ADC médio dividido pelo ADC de referência médio.

   Além disso, as imagens serão analisadas usando análise histográfica de valores ADC conjuntos (usando ROIs de 'área'). A análise incluirá métodos de limiarização e medição de inclinação/curtose em articulações inflamadas em comparação com articulações normais.

   Supõe-se que haverá uma correlação significativa e positiva entre o ADC e os escores STIR convencionais de inflamação (conforme mostrado pelos dados piloto).11 O estudo avaliará a correlação entre as várias pontuações ADC e a pontuação STIR para determinar qual correlação é mais próxima.

   ii. As medições da fração de gordura FF são uma nova abordagem para quantificar a inflamação; nosso objetivo é desenvolver e, finalmente, validar FF como um biomarcador.

   Articulações inflamadas serão analisadas usando análise de região de interesse (ROI) em imagens mDixon, para determinar a fração de gordura (FF) no osso inflamado em comparação com o osso normal. As ROIs poligonais serão desenhadas à mão em grandes juntas de maneira padronizada. Os valores de pixel derivados desses ROIs serão analisados ​​usando vários métodos, incluindo média simples e análise histográfica. Mais uma vez, métodos de limiarização e análise de inclinação/curtose serão explorados como métodos de avaliação de articulações inflamadas em comparação com articulações normais.

   Hipotetiza-se que a fração de gordura estará diminuída no osso inflamado em comparação com o osso normal, devido à infiltração de células inflamatórias e aumento da água extracelular.

   iii. Captação de contraste As imagens pós-contraste e de perfusão já estão em uso clínico na ERA. Neste estudo, imagens mDixon pós-contraste serão desenvolvidas e validadas. Os pacientes serão injetados com contraste intravenoso e escaneados após um atraso fixo. Articulações inflamadas serão analisadas em imagens pós-contraste, que serão comparadas com imagens pré-contraste para determinar a absorção de contraste. Articulações inflamadas serão novamente analisadas usando análise de região de interesse (ROI). Novamente, os escores quantitativos serão correlacionados com dados clínicos e escores STIR para validação biológica.

5. Grupo B (ERA, oligoarticular estendido e poliartrite) - Pontuação de corpo inteiro

   Imagens de corpo inteiro serão pontuadas usando uma seleção de métodos, e cada uma será validada em relação a medidas convencionais para determinar a abordagem ideal. As técnicas incluirão uma 'contagem de articulações' qualitativa e também uma análise quantitativa das articulações afetadas usando técnicas histográficas.

6. Dados Clínicos Os dados clínicos serão coletados como parte dos cuidados de rotina, em conjunto com reumatologistas especialistas em adolescentes e adultos jovens no Arthritis UK Centre for Adolescent Rheumatology na UCLH. Medidas clínicas validadas da atividade da doença serão documentadas em cada visita clínica, como avaliação global da atividade da doença pelo médico, pontuação da atividade da doença da artrite juvenil (JADAS), Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ - medida da função), marcadores bioquímicos (sangue) de inflamação, como como proteína C reativa e taxa de sedimentação de eritrócitos e para medidas validadas pela ERA da atividade da doença para espondiloartrite serão coletadas (Índice de Atividade de Doença de Espondilite Anquilosante de Banho (BASDAI), Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Banho (BASFI) e Índice de Atividade de Doença de Espondilite Anquilosante (ASDAS) . Todas as medidas acima são coletadas como parte dos cuidados clínicos de rotina.

   O uso de medicamentos pelos pacientes será documentado em cada atendimento na clínica novamente como parte dos cuidados de rotina. Esses dados também serão analisados ​​como parte do estudo para que as medidas clínicas da atividade da doença antes e depois do tratamento possam ser correlacionadas com as medidas radiológicas da inflamação (por exemplo, coeficiente de difusão aparente e fração de gordura) ao longo do tempo.

   Os dados clínicos serão armazenados em prontuário eletrônico (como para coleta de dados de rotina na UCLH). Para análise, os dados serão baixados em computadores seguros de hospitais ou universidades de forma criptografada.

7. Análise estatística

Abordagens estatísticas foram escolhidas para validar biologicamente esses marcadores quantitativos de inflamação (ADC, fração de gordura e captação de contraste) na AIJ. As análises incluirão:

• Análise de correlação entre os escores clínicos listados acima com as medidas radiológicas.
• Comparação de ADC, FF e captação de contraste nas articulações afetadas em comparação com as articulações normais
• Comparação de ADC, FF e captação de contraste nas articulações afetadas antes do tratamento em comparação com após o tratamento

Além disso, os pacientes serão submetidos a exames seriados durante o tratamento. O estudo visa determinar se ADC, fração de gordura e medidas de captação de contraste se correlacionam com outras medidas de resposta à doença (incluindo medidas clínicas e bioquímicas).

As análises estatísticas foram escolhidas em colaboração com um estatístico universitário do Cancer Trials Center (Dr. André Lopes). As análises de correlação para o Grupo A serão realizadas usando a correlação momento-produto de Pearson. No Grupo B, um modelo de regressão misto será usado para avaliar a associação entre os escores de inflamação de corpo inteiro e os escores clínicos. A variabilidade intra e interobservador será calculada para cada parâmetro (em ambos os grupos) usando a análise do coeficiente de correlação interclasse (ICC) e gráficos de Bland-Altman.

Cálculos de tamanho de amostra também foram realizados em colaboração com o Dr. André Lopes. Espera-se que aproximadamente 100 pacientes sejam recrutados para os grupos A e B, o que fornecerá poder estatístico suficiente. O consultor nquery foi usado para calcular o tamanho da amostra.

Para o grupo A, nossas suposições são as seguintes:

Alfa unilateral de 5%, poder de 80%, correlação nula de 0,50 e correlação alternativa de 0,70 Isso sugere um tamanho amostral necessário de 65 pacientes. Um tamanho de amostra de 88 pacientes fornecerá um poder de 90%.

Para o grupo B, como os dados piloto não estão disponíveis, um tamanho de efeito comparável e, portanto, tamanho da amostra foi assumido (aproximadamente 100 pacientes).

8. Objetivos de longo prazo (além do escopo deste estudo)

1. O estudo visa determinar se as medidas de inflamação têm impacto no manejo clínico. Isso pode ser alcançado comparando as decisões de tratamento feitas pelos médicos quando as informações de ADC, FF e captação de contraste estão disponíveis em comparação com quando não estão em uma 'clínica virtual'. A disponibilidade dos exames será determinada aleatoriamente (NB: como isso ocorre em um ambiente de clínica virtual, não terá impacto no gerenciamento real dos pacientes). WB-MRI pode ser de particular valor a esse respeito, pois tem o potencial de revelar inflamação nas articulações que o paciente ou o médico não conhece.
2. Outro objetivo de longo prazo é determinar se a carga inflamatória se correlaciona com os resultados de saúde. Se os pacientes com maior carga inflamatória tiverem pior resultado a longo prazo, isso será um argumento para uma terapia biológica mais agressiva e precoce nesses pacientes. Os dados também serão coletados além de cinco anos (até dez anos), permitindo a identificação prospectiva de preditores radiológicos de maus resultados em adultos com AIJ a partir da análise de dados de varredura em seus anos de adolescência.
3. Introdução na prática clínica Se as medidas quantitativas da inflamação mostrarem que mudam significativamente a prática clínica, essas técnicas de escaneamento serão introduzidas nos cuidados clínicos de rotina. Essas técnicas também têm potencial para serem úteis em outras doenças inflamatórias, como a artrite reumatóide em adultos.