청소년 관절염 정량적 영상 (JAQI)

이 연구 기관은 JIA에서 양적 MRI의 사용을 평가하기 위해 각각 설계된 여러 하위 연구로 구성됩니다. 환자가 연구 기간 동안 치료를 받더라도 이것은 일상적인 임상 치료의 일부가 될 것이므로 이 연구는 관찰 연구로 간주하는 것이 가장 좋습니다.

1. 과목 및 모집

   환자는 전문 청소년 및 젊은 성인 염증성 관절염 3차 의뢰 센터에서 근무하는 임상 류마티스 전문의가 일대일로 모집합니다. 환자는 12-24세이며 확립된 임상 기준에 따라 JIA 진단을 ​​받습니다.8,9 골부착부염 관련 관절병증이 있는 개인과 다른 형태의 JIA(확장된 소수성 및 다발성 관절염(류마티스 인자 양성 및 음성))가 있는 개인은 별도의 그룹으로 나누어 MRI 스캔을 받도록 요청받습니다. 제어 대상은 동일한 클리닉에서 모집되며 기계적 요통(비염증성 - 척추, 디스크 또는 인대에서 발생하는 것으로 생각됨) 및 정상적인 염증 마커가 있는 개인으로 구성됩니다. 이러한 환자는 요통의 기계적 원인을 확인하고 염증을 원인으로 확실히 배제하기 위해 일상적인 치료의 일부로 MRI 스캔이 여전히 필요하지만 비염증 조절 역할을 합니다. 모든 환자는 등록 시 서면 동의를 제공해야 합니다.

   환자에는 JIA의 새로운 진단을 받은 환자와 이미 치료를 받고 있는 확립된 질병이 있는 환자가 모두 포함됩니다. 명백한 윤리적 이유로 환자는 다른 치료 그룹으로 나뉘지 않습니다.

2. 연구 설계

   환자는 진단 그룹에 따라 나뉩니다. 그룹 A는 ERA 환자(및 나중에 기계적인 요통으로 진단되는 대조군)로 구성되며, 그룹 B는 ERA, 연장된 소수 및 다발성 관절염 환자로 구성됩니다. 아래에 자세히 설명된 대로 스캔 프로토콜은 이 두 그룹에 대해 다릅니다. 두 그룹의 JIA 환자는 등록 시 스캔을 받게 되며 총 5년 동안 임상적 필요에 따라 6-12개월마다 반복 스캔을 받게 됩니다. 그 후 연구 10년차까지 임상 치료 요건에 따라 정의된 대로 스캔을 수행합니다. 그룹 A의 제어 그룹은 한 번만 스캔됩니다. 등록하기 전에 서면 동의를 제공해야 합니다. 연구의 이미징 구성 요소는 총 5년 동안 진행되며 총 약 200명의 환자가 모집됩니다.

   그룹 A에서는 DWI 및 FF 측정이 SIJ에서 수행됩니다. 이러한 측정은 DWI 및 FF가 SIJ에서 염증의 바이오마커로 검증될 수 있도록 기존의 염증 점수와 상관 관계가 있습니다(아래 통계 참조).

   그룹 B에서는 전신의 염증에 대한 정량적 점수를 개발하기 위해 전신 MRI 스캔을 수행합니다. 이 점수는 의사의 전반적인 질병 활동 평가, 청소년 관절염 질병 활동 점수(JADAS), 건강 평가 설문지(HAQ - 기능 측정) 및 생화학적(혈액) 마커와 같은 질병 활동의 검증된 임상 측정과의 상관 관계에 의해 검증됩니다. 염증(자세한 내용은 아래 참조).

   이 기술은 본격적인 모집을 시작하기 전 1~3개월 동안 JIA(ERA, 확장된 올리고 및 다발성 관절염) 환자 약 10명에게 파일럿 테스트됩니다.

3. 스캔 프로토콜

   스캔 프로토콜은 진단 그룹에 따라 조정됩니다. A조(ERA)

   • T1 가중 축 및 관상 골반, 시상 척추
   • 조영 후 T1 축 및 관상 골반, 시상 척추
   • STIR, 축 및 관상 골반
   • 골반의 확산 강조 영상(b 값 0, 50, 100, 300 및 600)
   • mDixon 이미지(위상 이미지가 획득되어 지방만 및 물만 이미지를 생성하는 데 사용됨, Alan Bainbridge 박사에 따른 프로토콜 설계)

   그룹 B(소관절염 및 다발성 관절염) 환자는 다음 순서를 포함하는 전신 MRI를 받게 됩니다.

   • mDixon
   • 콘트라스트가 있는 mDixon
   • 확산 강조 이미징 프로토콜은 연구 시작 시 일부 기술 개발 및 최적화가 필요합니다. 이것은 Alan Bainbridge 박사와 협력하여 수행될 것입니다. 2-3 b 값(예: 50, 100, 300)이 DWI 시퀀스에 사용됩니다. 해부학 스테이션에는 발, 무릎, 엉덩이/골반 및 척추(TMJ에서 골반까지)가 포함됩니다. 대퇴골과 경골의 샤프트는 생략됩니다. 팔의 이미지 품질이 좋지 않을 수 있으므로 전용 시퀀스를 사용하여 이미지를 만들지 못할 수 있습니다. STIR(짧은 타우 반전 회복) 방법은 발, 무릎 및 엉덩이의 지방 억제에 사용됩니다.

4. 그룹 A(ERA) - 채점 시스템 개발

   나. DWI DWI는 이미 ERA 코호트에서 임상 스캔으로 사용되고 있습니다. 우리는 ERA 코호트에서 정량적 바이오마커로서 ADC 측정의 사용을 검증하는 것을 목표로 합니다.

   겉보기 확산 계수(ADC) 맵은 단일 지수 맞춤을 사용하여 공급업체 소프트웨어로 생성됩니다. 앞서 설명한 바와 같이 선형 관심 영역(ROI) 기술을 사용하여 ADC 맵을 분석합니다.10 2개 또는 3개의 ROI가 각 이미지 슬라이스의 두 관절에 걸쳐 그려집니다. 길이가 14-16mm인 각 ROI는 전용 Matlab 소프트웨어를 사용하여 표준 14mm 길이로 '절단'됩니다. 이 절차는 중앙 4개의 축 슬라이스(각 슬라이스의 두께는 8mm)에서 반복됩니다. 참조로 사용하기 위해 정상적인 천골에 추가 ROI가 그려집니다. 정규화된 ADC 값(nADC)은 평균 ADC를 평균 참조 ADC로 나눈 값으로 각 ROI에 대해 계산됩니다.

   또한 관절 ADC 값의 히스토그래피 분석('면적' ROI 사용)을 사용하여 이미지를 분석합니다. 분석에는 임계값 방법과 정상 관절과 비교하여 염증이 있는 관절의 기울기/첨도 측정이 포함됩니다.

   ADC와 염증의 기존 STIR 점수 사이에 상당한 양의 상관관계가 있을 것으로 가정합니다(파일럿 데이터에 표시됨).11 이 연구는 어떤 것이 가장 밀접하게 상관관계가 있는지 결정하기 위해 다양한 ADC 점수와 STIR 점수 사이의 상관관계를 평가할 것입니다.

   ii. 지방 분율 FF 측정은 염증을 정량화하는 새로운 접근 방식입니다. 우리의 목표는 FF를 바이오마커로 개발하고 궁극적으로 검증하는 것입니다.

   염증이 있는 관절은 정상 뼈와 비교하여 염증이 있는 뼈의 지방 분율(FF)을 결정하기 위해 mDixon 이미지에 대한 관심 영역(ROI) 분석을 사용하여 분석됩니다. 다각형 ROI는 표준화된 방식으로 큰 조인트에 걸쳐 손으로 그려집니다. 이러한 ROI에서 파생된 픽셀 값은 단순 평균화 및 히스토그램 분석을 포함한 여러 방법을 사용하여 분석됩니다. 다시, 정상 관절과 비교하여 염증을 평가하는 방법으로 역치화 방법 및 사위/첨도 분석을 탐구할 것입니다.

   염증 세포의 침윤과 세포 외 수분의 증가로 인해 정상 뼈에 비해 염증이 있는 뼈에서 지방 분율이 감소할 것이라는 가설이 있습니다.

   iii. 조영제 활용 조영 후 이미지와 관류 이미지는 이미 ERA에서 임상적으로 사용되고 있습니다. 이 연구에서는 조영 후 mDixon 이미지를 개발하고 검증할 것입니다. 환자는 정맥 조영제를 주사하고 고정 지연 후 스캔합니다. 염증이 생긴 관절은 조영 후 이미지에서 분석되며 조영 전 이미지와 비교하여 조영제 흡수를 결정합니다. 염증이 생긴 관절은 관심 영역(ROI) 분석을 사용하여 다시 분석됩니다. 다시 말하지만 정량적 점수는 임상 데이터 및 생물학적 검증을 위한 STIR 점수와 상관 관계가 있습니다.

5. 그룹 B(ERA, 확장된 소수 관절 및 다발성 관절염) - 전신 점수

   전신 이미지는 다양한 방법을 사용하여 점수를 매기고 각각은 최적의 접근 방식을 결정하기 위해 기존 측정에 대해 검증됩니다. 기술에는 정성적 '관절 수'와 히스토그래피 기술을 사용하여 영향을 받은 관절의 정량적 분석이 포함됩니다.

6. 임상 데이터 임상 데이터는 UCLH의 청소년 류마티스 영국 관절염 센터의 전문 청소년 및 젊은 성인 류마티스 전문의와 함께 일상적인 치료의 일부로 수집됩니다. 질병 활동의 검증된 임상 측정은 의사의 전반적인 질병 활동 평가, 청소년 관절염 질병 활동 점수(JADAS), 건강 평가 설문지(HAQ - 기능 측정), 염증의 생화학적(혈액) 마커와 같은 각 클리닉 방문 시 문서화됩니다. C-반응성 단백질 및 적혈구 침강 속도 및 ERA의 경우 척추관절염에 대한 질병 활동의 검증된 척도를 수집할 것입니다(욕탕 강직성 척추염 질병 활동 지수(BASDAI), 목욕 강직성 척추염 기능 지수(BASFI) 및 강직성 척추염 활동 지수(ASDAS) . 위의 모든 조치는 일상적인 임상 치료의 일부로 수집됩니다.

   환자의 약물 사용은 일상적인 치료의 일환으로 각 진료소 출석 시 다시 문서화됩니다. 이 데이터는 또한 연구의 일부로 분석되어 치료 전후 질병 활동의 임상적 측정이 염증의 방사선학적 측정(예: 시간에 따른 겉보기 확산 계수 및 지방 분율).

   임상 데이터는 전자 의료 기록에 저장됩니다(UCLH의 일상적인 데이터 수집의 경우). 분석을 위해 데이터는 안전한 병원이나 대학 컴퓨터에 암호화된 형태로 다운로드됩니다.

7. 통계 분석

JIA에서 이러한 정량적 염증 마커(ADC, 지방 분획 및 조영제 흡수)를 생물학적으로 검증하기 위해 통계적 접근 방식이 선택되었습니다. 분석에는 다음이 포함됩니다.

• 위에 나열된 임상 점수와 방사선 측정 간의 상관 관계 분석.
• 정상적인 관절과 비교하여 영향을 받은 관절에서 ADC, FF 및 조영제 흡수의 비교
• 치료 전과 치료 후 비교하여 영향을 받은 관절에서 ADC, FF 및 조영제 흡수의 비교

또한 환자는 치료 중에 일련의 스캔을 받게 됩니다. 이 연구의 목표는 ADC, 지방 분율 및 조영제 섭취 측정이 질병 반응의 다른 측정(임상 및 생화학적 측정 포함)과 상관관계가 있는지 여부를 결정하는 것입니다.

Cancer Trials Center(Dr Andre Lopes)의 대학 통계학자와 공동으로 통계 분석을 선택했습니다. 그룹 A에 대한 상관 분석은 Pearson 적률 상관 관계를 사용하여 수행됩니다. 그룹 B에서는 혼합 회귀 모델을 사용하여 전신 염증 점수와 임상 점수 사이의 연관성을 평가합니다. 클래스 간 상관 계수(ICC) 분석 및 Bland-Altman 플롯을 사용하여 각 매개변수(두 그룹 모두에서)에 대해 관찰자 내 및 관찰자 간 변동성을 계산합니다.

Andre Lopes 박사와 공동으로 샘플 크기 계산도 수행되었습니다. A군과 B군 모두 약 100명의 환자가 모집될 것으로 예상되며, 이는 충분한 통계적 힘을 제공할 것입니다. 샘플 크기를 계산하기 위해 nquery Advisor를 사용했습니다.

그룹 A의 경우 다음과 같이 가정합니다.

단측 알파 5%, 검정력 80%, null 상관관계 0.50 및 대체 상관관계 0.70 이는 65명의 환자가 필요한 표본 크기를 시사합니다. 88명의 환자 표본 크기는 90%의 검정력을 제공합니다.

그룹 B의 경우 파일럿 데이터를 사용할 수 없으므로 비교 가능한 효과 크기와 샘플 크기를 가정했습니다(약 100명의 환자).

8. 장기 목표(이 연구의 범위를 벗어남)

1. 이 연구는 염증 측정이 임상 관리에 영향을 미치는지 여부를 결정하는 것을 목표로 합니다. 이는 ADC, FF 및 조영제 섭취 정보를 사용할 수 있을 때와 '가상 클리닉'에 있지 않을 때 임상의가 내린 치료 결정을 비교하여 달성할 수 있습니다. 스캔이 가능한지 여부는 무작위로 결정됩니다(주의: 이것은 가상 클리닉 환경이므로 환자의 실제 관리에는 영향을 미치지 않습니다). WB-MRI는 환자나 임상의가 인식하지 못하는 관절의 염증을 드러낼 가능성이 있기 때문에 이와 관련하여 특별한 가치가 있을 수 있습니다.
2. 더 나아가 장기적인 목표는 염증 부담이 건강 결과와 상관관계가 있는지 여부를 결정하는 것입니다. 염증 부담이 더 큰 환자의 장기 결과가 좋지 않은 경우, 이는 이러한 환자에 대한 보다 초기의 보다 공격적인 생물학적 요법에 대한 논거가 될 것입니다. 데이터는 또한 5년 이상(최대 10년) 수집되어 JIA가 있는 성인의 불량한 결과에 대한 방사선학적 예측 변수를 청소년기의 스캔 데이터 분석을 통해 전향적으로 식별할 수 있습니다.
3. 임상 실습 소개 염증의 정량적 측정이 임상 실습을 크게 변화시키는 것으로 나타나면 이러한 스캐닝 기술이 일상적인 임상 치료에 도입될 것입니다. 이러한 기술은 성인의 류마티스 관절염과 같은 다른 염증성 질환에도 유용할 가능성이 있습니다.