Juvenil artrit Kvantitativ avbildning (JAQI)

Denna samling av forskning kommer att omfatta ett antal delstudier, var och en utformad för att utvärdera användningen av kvantitativ MRI i JIA. Även om patienter kommer att få behandling under studien, kommer detta att utgöra en del av deras rutinmässiga kliniska vård och därför är denna studie bäst att betrakta som observationell.

1. Ämnen och rekrytering

   Patienter kommer att rekryteras av kliniska reumatologer som arbetar på ett specialistcentrum för inflammatorisk artrit för ungdomar och unga vuxna, från person till person. Patienterna kommer att vara 12-24 år och ha diagnosen JIA enligt fastställda kliniska kriterier.8,9 Individer med entesitrelaterad artropati och de med andra former av JIA (förlängd oligortikulär och polyartrit (reumatoid faktor positiv och negativ)) kommer att delas in i separata grupper och ombeds att göra en MR-undersökning. Kontrollpersoner kommer att rekryteras från samma klinik och kommer att bestå av personer med mekanisk ryggsmärta (icke-inflammatorisk - tros uppstå från kotor, diskar eller ligament) och normala inflammatoriska markörer. Sådana patienter behöver fortfarande en MR-undersökning som en del av sin rutinvård för att bekräfta den mekaniska orsaken till deras ryggsmärta och definitivt utesluta inflammation som orsak, men fungerar som icke-inflammatoriska kontroller. Alla patienter kommer att uppmanas att ge skriftligt samtycke vid tidpunkten för registreringen.

   Patienterna kommer att inkludera både patienter med en ny diagnos av JIA och de med etablerad sjukdom som redan är på behandling. Av uppenbara etiska skäl kommer patienterna inte att delas in i olika behandlingsgrupper.

2. Studera design

   Patienterna kommer att delas in efter diagnosgrupp - grupp A kommer att bestå av patienter med ERA (och även kontroller som i efterhand får diagnosen mekanisk ryggsmärta), medan grupp B kommer att bestå av patienter med ERA, förlängd oligo- och polyartrit. Som beskrivs i detalj nedan kommer skanningsprotokollet att vara olika för dessa två grupper. JIA-patienter i båda grupperna kommer att skannas vid inskrivningen och kommer att göras upprepade skanningar var 6-12:e månad, beroende på kliniskt behov, i upp till fem år totalt. Därefter kommer skanningar att utföras enligt kraven för deras kliniska vård fram till år 10 av studien. Kontrollgruppen i grupp A kommer endast att skannas en gång. De kommer att uppmanas att ge skriftligt samtycke innan de registrerar sig. Avbildningsdelen av studien kommer att pågå i upp till fem år totalt och totalt kommer cirka 200 patienter att rekryteras.

   I grupp A kommer DWI och FF mätningar att utföras i SIJ. Dessa mätningar kommer att korreleras (se statistik nedan) med konventionella poäng av inflammation så att DWI och FF kan valideras som biomarkörer för inflammation i SIJ (se nedan för mer detaljer om dessa tekniker).

   I grupp B kommer MRT-undersökningar av hela kroppen att göras i syfte att utveckla en kvantitativ inflammationspoäng i hela kroppen. Denna poäng kommer att valideras genom korrelation med validerade kliniska mått på sjukdomsaktivitet som läkares globala bedömning av sjukdomsaktivitet, juvenil artrit sjukdomsaktivitetspoäng (JADAS), Health Assessment Questionnaire (HAQ - mått på funktion) och och biokemiska (blod) markörer för inflammation (se nedan för ytterligare detaljer).

   Denna teknik kommer att testas på cirka 10 patienter med JIA (ERA, förlängd oligo och polyartrit) under loppet av 1-3 månader innan fullskalig rekrytering påbörjas.

3. Scan Protocol

   Skanningsprotokollet kommer att skräddarsys efter diagnosgrupp. Grupp A (ERA)

   • T1-viktat axiellt och koronalt bäcken, sagittal ryggrad
   • Postkontrast T1 axiellt och koronalt bäcken, sagittal ryggrad
   • RÖR, axiellt och koronalt bäcken
   • Diffusionsviktade bilder (b-värden 0, 50, 100, 300 och 600) av bäckenet
   • mDixon-bilder (bilder i och ur fas kommer att förvärvas och användas för att generera bilder endast med fett och endast vatten; protokolldesign enligt Dr Alan Bainbridge)

   Patienter i grupp B (oligoartrit och polyartrit) kommer att genomgå MRI av hela kroppen inklusive följande sekvenser:

   • mDixon
   • mDixon med kontrast
   • Diffusionsviktad bildåtergivning Protokollet kommer att kräva viss teknisk utveckling och optimering i början av studien. Detta kommer att genomföras i samarbete med Dr Alan Bainbridge. 2-3 b-värden (t.ex. 50, 100, 300) kommer att användas för DWI-sekvenserna. Anatomiska stationer kommer att omfatta fötter, knän, höfter/bäcken och ryggrad (TMJ till bäcken); skaftet på lårbenet och skenbenet kommer att utelämnas. Bildkvaliteten är sannolikt dålig i armarna så dessa kanske inte avbildas med dedikerade sekvenser. STIR-metoder (short tau inversion recovery) kommer att användas för att dämpa fett i fötter, knän och höfter.

4. Grupp A (ERA) - Utveckling av poängsystem

   i. DWI DWI används redan som en klinisk skanning i ERA-kohorten. Vi strävar efter att validera användningen av ADC-mätningar som en kvantitativ biomarkör i ERA-kohorten.

   ADC-kartor (apparent diffusion coefficient) kommer att genereras med leverantörsprogramvara som använder en monoexponentiell passning. ADC-kartor kommer att analyseras med hjälp av en linjär region-of-interest (ROI) teknik, som tidigare beskrivits.10 Två eller tre ROI:er ritas över båda lederna på varje bildsegment. Varje ROI mäter 14-16 mm i längd, men "klipps" sedan till en standardlängd på 14 mm med hjälp av dedikerad Matlab-programvara. Denna procedur upprepas på de centrala fyra axiella skivorna (som var och en mäter 8 mm i tjocklek). Ytterligare en ROI kommer att ritas på normalt sakralben för att använda som referens. Normaliserade ADC-värden (nADC) kommer att beräknas för varje ROI som medel-ADC dividerat med medelreferens-ADC.

   Dessutom kommer bilderna att analyseras med hjälp av histografisk analys av gemensamma ADC-värden (med användning av 'area' ROIs). Analys kommer att innefatta tröskelmetoder och mätning av skevhet/kurtos hos inflammerade jämfört med normala leder.

   Det antas att det kommer att finnas en signifikant, positiv korrelation mellan ADC och konventionella STIR-poäng för inflammation (som visas av pilotdata).11 Studien kommer att bedöma korrelationen mellan de olika ADC-poängen och STIR-poängen för att avgöra vilket samband som ligger närmast.

   ii. Mätningar av fettfraktion FF är en ny metod för att kvantifiera inflammation; vårt mål är att utveckla och i slutändan validera FF som en biomarkör.

   Inflammerade leder kommer att analyseras med hjälp av region-of-interest (ROI)-analys på mDixon-bilder, för att bestämma fettfraktionen (FF) i inflammerat ben jämfört med normalt ben. Polygonal ROI kommer att ritas för hand över stora leder på ett standardiserat sätt. Pixelvärdena som härrör från dessa ROI:er kommer att analyseras med hjälp av flera metoder, inklusive enkel medelvärdesberäkning och histografisk analys. Återigen kommer tröskelmetoder och analys av skew/kurtosis att utforskas som metoder för att bedöma inflammerade jämfört med normala leder.

   Det antas att fettfraktionen kommer att minska i inflammerat ben jämfört med normalt ben, på grund av infiltration av inflammatoriska celler och ökat extracellulärt vatten.

   iii. Kontrastupptagning Postkontrast- och perfusionsbilder är redan i klinisk användning i ERA. I denna studie kommer post-contrast mDixon-bilder att utvecklas och valideras. Patienterna kommer att injiceras med intravenös kontrast och skannas efter en bestämd fördröjning. Inflammerade leder kommer att analyseras på post-kontrastbilder, som kommer att jämföras med pre-kontrastbilder för att bestämma kontrastupptagningen. Inflammerade leder kommer återigen att analyseras med hjälp av region-of-interest (ROI) analys. Återigen kommer kvantitativa poäng att korreleras med kliniska data och STIR-poäng för biologisk validering.

5. Grupp B (ERA, förlängd oligoartikulär och polyartrit) - Poäng för hela kroppen

   Helkroppsbilder kommer att bedömas med hjälp av ett urval av metoder, och var och en kommer att valideras mot konventionella åtgärder för att bestämma den optimala metoden. Tekniker kommer att inkludera en kvalitativ "ledräkning" och även kvantitativ analys av drabbade leder med hjälp av histografiska tekniker.

6. Kliniska data Kliniska data kommer att samlas in som en del av rutinvård, i samarbete med specialiserade reumatologer för ungdomar och unga vuxna vid Arthritis UK Center for Adolescent Rheumatology vid UCLH. Validerade kliniska mått på sjukdomsaktivitet kommer att dokumenteras vid varje klinikbesök som läkares globala bedömning av sjukdomsaktivitet, juvenil artrit sjukdomsaktivitetspoäng (JADAS), Health Assessment Questionnaire (HAQ - mått på funktion), biokemiska (blod) markörer för inflammation som t.ex. som C-reaktivt protein och erytrocytsedimentationshastighet och för ERA-validerat mått på sjukdomsaktivitet för spondyloartrit kommer att samlas in (Bath Ankylosing Spondylit Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylit Functional Index (BASFI) och Ankyloserande Spondylit Disease Activity Index (ASDAS) . Alla ovanstående åtgärder samlas in som en del av rutinmässig klinisk vård.

   Patienternas läkemedelsanvändning kommer att dokumenteras vid varje klinikbesök igen som en del av rutinvården. Dessa data kommer också att analyseras som en del av studien så att kliniska mått på sjukdomsaktivitet före och efter behandling sedan kan korreleras med radiologiska mått på inflammation (t. skenbar diffusionskoefficient och fettfraktion) över tiden.

   Klinisk data kommer att lagras i en elektronisk journal (som för rutininsamling av data vid UCLH). För analys kommer data att laddas ner till säkra sjukhus- eller universitetsdatorer i krypterad form.

7. Statistisk analys

Statistiska metoder har valts för att biologiskt validera dessa kvantitativa markörer för inflammation (ADC, fettfraktion och kontrastupptag) i JIA. Analyserna kommer att omfatta:

• Analys av korrelation mellan kliniska poäng listade ovan och radiologiska mätningar.
• Jämförelse av ADC, FF och kontrastupptag i drabbade leder jämfört med normala leder
• Jämförelse av ADC, FF och kontrastupptag i drabbade leder före behandling jämfört med efter behandling

Dessutom kommer patienter att genomgå seriella skanningar under behandlingen. Studien syftar till att fastställa om ADC, fettfraktion och mått på kontrastupptag korrelerar med andra mått på sjukdomsrespons (inklusive kliniska och biokemiska mätningar).

Statistiska analyser har valts i samarbete med en universitetsstatistiker från Cancer Trials Center (Dr Andre Lopes). Korrelationsanalyser för grupp A kommer att utföras med hjälp av Pearson produkt-ögonblickskorrelation. I grupp B kommer en blandad regressionsmodell att användas för att utvärdera sambandet mellan helkroppsinflammationspoäng och kliniska poäng. Variabilitet inom och mellan observatörer kommer att beräknas för varje parameter (i båda grupperna) med hjälp av interclass korrelationskoefficient (ICC) analys och Bland-Altman plots.

Provstorleksberäkningar har också utförts i samarbete med Dr Andre Lopes. Det förväntas att cirka 100 patienter kommer att rekryteras till både grupp A och B, vilket ger tillräcklig statistisk kraft. nquery advisor användes för att beräkna urvalsstorleken.

För grupp A är våra antaganden följande:

1-sidig alfa 5 %, effekt på 80 %, nollkorrelation på 0,50 och alternativ korrelation på 0,70 Detta tyder på en nödvändig urvalsstorlek på 65 patienter. En provstorlek på 88 patienter ger en styrka på 90 %.

För grupp B, eftersom pilotdata inte finns tillgängliga, har en jämförbar effektstorlek och därför provstorlek antagits (cirka 100 patienter).

8. Långsiktiga mål (utom ramen för denna studie)

1. Studien syftar till att avgöra om mått på inflammation har en inverkan på den kliniska behandlingen. Detta skulle kunna uppnås genom att jämföra behandlingsbeslut som fattas av läkare när information om ADC, FF och kontrastupptag är tillgänglig jämfört med när det inte är på en "virtuell klinik". Huruvida skanningarna är tillgängliga kommer att bestämmas slumpmässigt (OBS: Eftersom detta är i en virtuell klinikmiljö kommer det inte att ha någon inverkan på patienternas faktiska hantering). WB-MRT kan vara av särskilt värde i detta avseende, eftersom det har potential att avslöja inflammation i leder som patienten eller läkaren inte känner till.
2. Ett ytterligare långsiktigt mål är att avgöra om inflammatorisk börda korrelerar med hälsoresultat. Om patienter med större inflammatorisk börda har sämre långsiktiga resultat, kommer detta att vara ett argument för tidigare, mer aggressiv biologisk behandling av dessa patienter. Data kommer också att samlas in efter fem år (upp till tio år) vilket möjliggör en prospektiv identifiering av radiologiska prediktorer för dåliga resultat hos vuxna med JIA från analys av skanningsdata under deras tonåringar.
3. Introduktion till klinisk praxis Om kvantitativa mätningar av inflammation visar sig väsentligt förändra klinisk praxis, kommer dessa skanningstekniker att introduceras i rutinmässig klinisk vård. Dessa tekniker har också potential att vara användbara vid andra inflammatoriska sjukdomar, såsom reumatoid artrit hos vuxna.