Imaging quantitativo dell'artrite giovanile (JAQI)

Questo corpo di ricerca comprenderà una serie di studi secondari, ciascuno progettato per valutare l'uso della risonanza magnetica quantitativa nell'AIG. Sebbene i pazienti riceveranno un trattamento durante lo studio, questo farà parte della loro cura clinica di routine e pertanto questo studio è meglio considerato osservazionale.

1. Soggetti e reclutamento

   I pazienti saranno reclutati da reumatologi clinici che lavorano in un centro di riferimento terziario specializzato in artrite infiammatoria per adolescenti e giovani adulti, su base individuale. I pazienti avranno un'età compresa tra 12 e 24 anni e avranno una diagnosi di AIG secondo criteri clinici stabiliti.8,9 Gli individui con artropatia correlata all'entesite e quelli con altre forme di JIA (oligorticolare estesa e poliartrite (fattore reumatoide positivo e negativo)) saranno divisi in gruppi separati e verrà chiesto di sottoporsi a una scansione MRI. I soggetti di controllo saranno reclutati dalla stessa clinica e saranno costituiti da individui con mal di schiena meccanico (non infiammatorio - che si pensa derivi da vertebre, dischi o legamenti) e normali marcatori infiammatori. Tali pazienti richiedono ancora una scansione MRI come parte della loro cura di routine per confermare la causa meccanica del loro mal di schiena ed escludere definitivamente l'infiammazione come causa, ma servono come controlli non infiammatori. A tutti i pazienti verrà chiesto di fornire il consenso scritto al momento dell'arruolamento.

   I pazienti includeranno sia i pazienti con una nuova diagnosi di AIG sia quelli con malattia accertata che sono già in trattamento. Per ovvie ragioni etiche, i pazienti non saranno divisi in diversi gruppi di trattamento.

2. Progettazione dello studio

   I pazienti saranno divisi in base al gruppo diagnostico: il gruppo A sarà composto da pazienti con ERA (e anche controlli a cui successivamente verrà diagnosticato mal di schiena meccanico), mentre il gruppo B sarà composto da pazienti con ERA, oligo- e poliartrite estesa. Come dettagliato di seguito, il protocollo di scansione sarà diverso per questi due gruppi. I pazienti con JIA in entrambi i gruppi verranno scansionati al momento dell'arruolamento e avranno scansioni ripetute ogni 6-12 mesi, a seconda delle necessità cliniche, per un massimo di cinque anni in totale. Successivamente, le scansioni verranno eseguite come definito dai requisiti della loro assistenza clinica fino all'anno 10 di studio. Il gruppo di controllo nel gruppo A verrà scansionato solo una volta. Verrà chiesto loro di fornire il consenso scritto prima dell'iscrizione. La componente di imaging dello studio durerà fino a cinque anni in totale e verranno reclutati circa 200 pazienti in totale.

   Nel gruppo A, le misurazioni DWI e FF saranno eseguite nei SIJ. Queste misurazioni saranno correlate (vedi statistiche, sotto) con punteggi convenzionali di infiammazione in modo che DWI e FF possano essere convalidati come biomarcatori di infiammazione nel SIJ (vedi sotto per maggiori dettagli su queste tecniche).

   Nel gruppo B, verranno eseguite scansioni MRI di tutto il corpo al fine di sviluppare un punteggio quantitativo di infiammazione in tutto il corpo. Questo punteggio sarà convalidato dalla correlazione con misure cliniche convalidate dell'attività della malattia come la valutazione globale del medico dell'attività della malattia, il punteggio dell'attività della malattia dell'artrite giovanile (JADAS), il questionario di valutazione della salute (HAQ - misura della funzione) e i marcatori biochimici (del sangue) di infiammazione (vedi sotto per ulteriori dettagli).

   Questa tecnica sarà pilotata in circa 10 pazienti con JIA (ERA, oligo esteso e poliartrite) nel corso di 1-3 mesi prima di iniziare il reclutamento su vasta scala.

3. Protocollo di scansione

   Il protocollo di scansione sarà adattato in base al gruppo diagnostico. Gruppo A (ERA)

   • Bacino assiale e coronale pesato in T1, colonna vertebrale sagittale
   • Bacino assiale e coronale T1 post-contrasto, colonna vertebrale sagittale
   • STIR, bacino assiale e coronale
   • Immagini pesate in diffusione (valori b 0, 50, 100, 300 e 600) del bacino
   • Immagini mDixon (le immagini in fase e fuori fase verranno acquisite e utilizzate per generare immagini di solo grasso e solo acqua; progettazione del protocollo secondo il dott. Alan Bainbridge)

   I pazienti del gruppo B (oligoartrite e poliartrite) saranno sottoposti a risonanza magnetica di tutto il corpo comprese le seguenti sequenze:

   • mDixon
   • mDixon con contrasto
   • Imaging pesato in diffusione Il protocollo richiederà alcuni sviluppi tecnici e ottimizzazione all'inizio dello studio. Questo sarà intrapreso in collaborazione con il dottor Alan Bainbridge. 2-3 valori b (ad es. 50, 100, 300) verranno utilizzati per le sequenze DWI. Le stazioni anatomiche includeranno piedi, ginocchia, anche/bacino e colonna vertebrale (dall'ATM al bacino); la diafisi del femore e della tibia sarà omessa. È probabile che la qualità dell'immagine sia scarsa nelle braccia, quindi queste potrebbero non essere riprese utilizzando sequenze dedicate. I metodi STIR (recupero breve dell'inversione della tau) verranno utilizzati per la soppressione del grasso nei piedi, nelle ginocchia e nei fianchi.

4. Gruppo A (ERA) - Sviluppo di sistemi di punteggio

   io. DWI DWI è già in uso come scansione clinica nella coorte ERA. Miriamo a convalidare l'uso delle misurazioni ADC come biomarcatore quantitativo nella coorte ERA.

   Le mappe del coefficiente di diffusione apparente (ADC) saranno generate con il software del fornitore utilizzando un adattamento monoesponenziale. Le mappe ADC saranno analizzate utilizzando una tecnica di regione di interesse lineare (ROI), come descritto in precedenza.10 Due o tre ROI vengono disegnate su entrambi i giunti su ciascuna sezione dell'immagine. Ogni ROI misura 14-16 mm di lunghezza, ma viene successivamente "tagliata" a una lunghezza standard di 14 mm utilizzando il software Matlab dedicato. Questa procedura viene ripetuta sulle quattro fette assiali centrali (ognuna delle quali misura 8 mm di spessore). Un ulteriore ROI verrà tracciato sull'osso sacrale normale da utilizzare come riferimento. I valori ADC normalizzati (nADC) saranno calcolati per ogni ROI come ADC medio diviso per l'ADC di riferimento medio.

   Inoltre, le immagini saranno analizzate utilizzando l'analisi istografica dei valori ADC congiunti (utilizzando ROI 'area'). L'analisi includerà metodi di soglia e misurazione dell'inclinazione/curtosi nelle articolazioni infiammate rispetto alle articolazioni normali.

   Si ipotizza che ci sarà una correlazione significativa e positiva tra i punteggi di infiammazione ADC e STIR convenzionali (come mostrato dai dati pilota).11 Lo studio valuterà la correlazione tra i vari punteggi ADC e il punteggio STIR al fine di determinare quale sia il più strettamente correlato.

   ii. Le misurazioni FF della frazione grassa sono un nuovo approccio per quantificare l'infiammazione; il nostro obiettivo è sviluppare e infine convalidare FF come biomarcatore.

   Le articolazioni infiammate saranno analizzate utilizzando l'analisi della regione di interesse (ROI) su immagini mDixon, per determinare la frazione grassa (FF) nell'osso infiammato rispetto all'osso normale. Le ROI poligonali saranno disegnate a mano su grandi giunti in modo standardizzato. I valori dei pixel derivati ​​da queste ROI verranno analizzati utilizzando più metodi, tra cui la semplice media e l'analisi istografica. Ancora una volta, i metodi di soglia e l'analisi dell'inclinazione/curtosi saranno esplorati come metodi per valutare le articolazioni infiammate rispetto alle articolazioni normali.

   Si ipotizza che la frazione di grasso diminuisca nell'osso infiammato rispetto all'osso normale, a causa dell'infiltrazione di cellule infiammatorie e dell'aumento dell'acqua extracellulare.

   iii. Captazione del contrasto Le immagini post-contrasto e di perfusione sono già in uso clinico nell'ERA. In questo studio, le immagini mDixon post-contrasto saranno sviluppate e validate. I pazienti verranno iniettati con contrasto endovenoso e scansionati dopo un ritardo fisso. Le articolazioni infiammate saranno analizzate su immagini post-contrasto, che saranno confrontate con immagini pre-contrasto per determinare l'assorbimento del contrasto. Le articolazioni infiammate verranno nuovamente analizzate utilizzando l'analisi della regione di interesse (ROI). Anche in questo caso, i punteggi quantitativi saranno correlati ai dati clinici e ai punteggi STIR per la validazione biologica.

5. Gruppo B (ERA, oligoarticolare esteso e poliartrite) - Punteggio Whole Body

   Le immagini del corpo intero saranno valutate utilizzando una selezione di metodi e ciascuna sarà convalidata rispetto a misure convenzionali per determinare l'approccio ottimale. Le tecniche includeranno un "conteggio articolare" qualitativo e anche un'analisi quantitativa delle articolazioni colpite utilizzando tecniche istografiche.

6. Dati clinici I dati clinici saranno raccolti come parte delle cure di routine, in collaborazione con reumatologi specializzati in adolescenti e giovani adulti presso l'Arthritis UK Centre for Adolescent Rheumatology presso l'UCLH. Le misure cliniche convalidate dell'attività della malattia saranno documentate ad ogni visita clinica come la valutazione globale del medico dell'attività della malattia, il punteggio di attività della malattia dell'artrite giovanile (JADAS), il questionario di valutazione della salute (HAQ - misura della funzione), i marcatori biochimici (del sangue) dell'infiammazione come come proteina C-reattiva e velocità di eritrosedimentazione e per la misura convalidata dall'ERA dell'attività della malattia per la spondiloartrite (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) e Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (ASDAS) . Tutte le misure di cui sopra sono raccolte come parte dell'assistenza clinica di routine.

   L'uso di farmaci da parte dei pazienti sarà nuovamente documentato ad ogni frequenza clinica come parte delle cure di routine. Questi dati saranno anche analizzati come parte dello studio in modo che le misure cliniche dell'attività della malattia prima e dopo il trattamento possano essere correlate alle misure radiologiche dell'infiammazione (ad es. coefficiente di diffusione apparente e frazione grassa) nel tempo.

   I dati clinici saranno archiviati su una cartella clinica elettronica (come per la raccolta di dati di routine presso l'UCLH). Per l'analisi, i dati verranno scaricati su computer sicuri dell'ospedale o dell'università in forma crittografata.

7. analisi statistica

Sono stati scelti approcci statistici per convalidare biologicamente questi marcatori quantitativi di infiammazione (ADC, frazione grassa e assorbimento del mezzo di contrasto) nell'AIG. Le analisi includeranno:

• Analisi della correlazione tra i punteggi clinici sopra elencati e le misure radiologiche.
• Confronto tra ADC, FF e assorbimento del contrasto nelle articolazioni colpite rispetto alle articolazioni normali
• Confronto tra ADC, FF e assorbimento del contrasto nelle articolazioni colpite prima del trattamento rispetto a dopo il trattamento

Inoltre, i pazienti saranno sottoposti a scansioni seriali durante il trattamento. Lo studio mira a determinare se l'ADC, la frazione grassa e le misure di assorbimento del mezzo di contrasto sono correlate con altre misure di risposta alla malattia (comprese le misurazioni cliniche e biochimiche).

Le analisi statistiche sono state scelte in collaborazione con uno statistico universitario del Cancer Trials Center (Dr. Andre Lopes). Le analisi di correlazione per il gruppo A saranno eseguite utilizzando la correlazione momento-prodotto di Pearson. Nel gruppo B, verrà utilizzato un modello di regressione mista per valutare l'associazione tra punteggi di infiammazione dell'intero corpo e punteggi clinici. La variabilità intra- e inter-osservatore sarà calcolata per ciascun parametro (in entrambi i gruppi) utilizzando l'analisi del coefficiente di correlazione interclasse (ICC) ei grafici di Bland-Altman.

Anche i calcoli delle dimensioni del campione sono stati eseguiti in collaborazione con il dott. Andre Lopes. Si prevede che verranno reclutati circa 100 pazienti per entrambi i gruppi A e B, il che fornirà un potere statistico sufficiente. nquery advisor è stato utilizzato per calcolare la dimensione del campione.

Per il gruppo A, le nostre ipotesi sono le seguenti:

Alfa unilaterale 5%, potenza all'80%, correlazione nulla di 0,50 e correlazione alternativa di 0,70 Ciò suggerisce una dimensione del campione richiesta di 65 pazienti. Un campione di 88 pazienti fornirà una potenza del 90%.

Per il gruppo B, poiché i dati pilota non sono disponibili, è stata ipotizzata una dimensione dell'effetto comparabile e quindi una dimensione del campione (circa 100 pazienti).

8. Obiettivi a lungo termine (oltre lo scopo di questo studio)

1. Lo studio mira a determinare se le misure di infiammazione hanno un impatto sulla gestione clinica. Ciò potrebbe essere ottenuto confrontando le decisioni terapeutiche prese dai medici quando sono disponibili informazioni sull'assorbimento di ADC, FF e mezzo di contrasto rispetto a quando non si trovano in una "clinica virtuale". La disponibilità delle scansioni sarà determinata in modo casuale (NB: poiché ciò avviene in un ambiente clinico virtuale, non avrà alcun impatto sulla gestione effettiva dei pazienti). WB-MRI può essere di particolare valore a questo proposito, in quanto ha il potenziale per rivelare l'infiammazione delle articolazioni di cui il paziente o il medico non sono a conoscenza.
2. Un ulteriore obiettivo a lungo termine è determinare se il carico infiammatorio è correlato agli esiti di salute. Se i pazienti con maggiore carico infiammatorio hanno un esito peggiore a lungo termine, questo sarà un argomento per una terapia biologica più precoce e più aggressiva in questi pazienti. I dati saranno raccolti anche oltre i cinque anni (fino a dieci anni) consentendo l'identificazione prospettica di predittori radiologici di scarsi risultati negli adulti con AIG dall'analisi dei dati di scansione negli anni dell'adolescenza.
3. Introduzione nella pratica clinica Se si dimostra che le misure quantitative dell'infiammazione cambiano in modo significativo la pratica clinica, queste tecniche di scansione verranno introdotte nella cura clinica di routine. Queste tecniche hanno anche il potenziale per essere utili in altri disturbi infiammatori, come l'artrite reumatoide negli adulti.