Kvantitativ billeddannelse af juvenil arthritis (JAQI)

Denne samling af forskning vil omfatte en række delstudier, hver designet til at evaluere brugen af ​​kvantitativ MR i JIA. Selvom patienter vil modtage behandling i løbet af undersøgelsen, vil dette være en del af deres rutinemæssige kliniske pleje, og derfor er denne undersøgelse bedst at betragte som observationel.

1. Fag og rekruttering

   Patienter vil blive rekrutteret af kliniske reumatologer, der arbejder i et specialiseret ungdoms- og ungdoms- og inflammatorisk arthritis-tertiært henvisningscenter, på en person-til-person basis. Patienterne vil være i alderen 12-24 år og have en diagnose af JIA i henhold til etablerede kliniske kriterier.8,9 Personer med enthesitis-relateret artropati og personer med andre former for JIA (udvidet oligortikulær og polyarthritis (reumatoid faktor positiv og negativ)) vil blive opdelt i separate grupper og bedt om at få en MR-scanning. Kontrolpersoner vil blive rekrutteret fra samme klinik, og vil bestå af personer med mekaniske rygsmerter (ikke-inflammatoriske - menes at stamme fra ryghvirvler, diske eller ledbånd) og normale inflammatoriske markører. Sådanne patienter kræver stadig en MR-scanning som en del af deres rutinemæssige behandling for at bekræfte den mekaniske årsag til deres rygsmerter og definitivt udelukke inflammation som årsag, men fungerer som ikke-inflammatoriske kontroller. Alle patienter vil blive bedt om at give skriftligt samtykke ved tilmelding.

   Patienterne vil omfatte både patienter med en ny diagnose af JIA og patienter med etableret sygdom, som allerede er i behandling. Af indlysende etiske årsager vil patienter ikke blive opdelt i forskellige behandlingsgrupper.

2. Studere design

   Patienterne vil blive inddelt efter diagnosegruppe - gruppe A vil bestå af patienter med ERA (og også kontroller, der efterfølgende får diagnosen mekaniske rygsmerter), mens gruppe B vil bestå af patienter med ERA, forlænget oligo- og polyarthritis. Som beskrevet nedenfor vil scanningsprotokollen være forskellig for disse to grupper. JIA-patienter i begge grupper vil blive scannet ved indskrivning og vil få gentaget scanning hver 6.-12. måned, afhængigt af klinisk behov, i op til fem år i alt. Derefter vil scanninger blive udført som defineret af kravene til deres kliniske pleje op til år 10 af undersøgelsen. Kontrolgruppen i gruppe A vil kun blive scannet én gang. De vil blive bedt om at give skriftligt samtykke inden tilmelding. Undersøgelsens billeddiagnostiske komponent vil løbe i op til fem år i alt, og cirka 200 patienter vil blive rekrutteret i alt.

   I gruppe A, vil DWI og FF målinger blive udført i SIJ'erne. Disse målinger vil blive korreleret (se statistik nedenfor) med konventionelle scorer af inflammation, således at DWI og FF kan valideres som biomarkører for inflammation i SIJ (se nedenfor for flere detaljer om disse teknikker).

   I gruppe B vil der blive foretaget MR-scanninger af hele kroppen med henblik på at udvikle en kvantitativ score af betændelse i hele kroppen. Denne score vil blive valideret ved korrelation med validerede kliniske mål for sygdomsaktivitet, såsom lægens globale vurdering af sygdomsaktivitet, juvenil arthritis disease activity score (JADAS), Health Assessment Questionnaire (HAQ - måling af funktion) og og biokemiske (blod) markører for betændelse (se nedenfor for yderligere detaljer).

   Denne teknik vil blive afprøvet i cirka 10 patienter med JIA (ERA, forlænget oligo og polyarthritis) i løbet af 1-3 måneder, før fuldskala rekruttering påbegyndes.

3. Scan protokol

   Scanningsprotokollen vil blive skræddersyet i henhold til diagnosegruppen. Gruppe A (ERA)

   • T1-vægtet aksial og koronal bækken, sagittal rygsøjle
   • Post-kontrast T1 aksialt og koronalt bækken, sagittal rygsøjle
   • RØR, aksialt og koronalt bækken
   • Diffusionsvægtede billeder (b-værdier 0, 50, 100, 300 og 600) af bækkenet
   • mDixon-billeder (billeder i og ude af fase vil blive erhvervet og brugt til at generere billeder kun fedt og kun vand; protokoldesign ifølge Dr. Alan Bainbridge)

   Gruppe B-patienter (oligoarthritis og polyarthritis) vil gennemgå helkrops-MR inklusive følgende sekvenser:

   • mDixon
   • mDixon med kontrast
   • Diffusionsvægtet billeddannelse Protokollen vil kræve en vis teknisk udvikling og optimering ved starten af ​​undersøgelsen. Dette vil blive udført i samarbejde med Dr. Alan Bainbridge. 2-3 b-værdier (f.eks. 50, 100, 300) vil blive brugt til DWI-sekvenserne. Anatomiske stationer vil omfatte fødder, knæ, hofter/bækken og rygsøjle (TMJ til bækken); skaftet af lårbenet og skinnebenet vil blive udeladt. Billedkvaliteten er sandsynligvis dårlig i armene, så disse bliver muligvis ikke afbildet ved hjælp af dedikerede sekvenser. STIR (short tau inversion recovery) metoder vil blive brugt til fedtundertrykkelse i fødder, knæ og hofter.

4. Gruppe A (ERA) - Udvikling af scoringssystemer

   jeg. DWI DWI er allerede i brug som en klinisk scanning i ERA-kohorten. Vi sigter mod at validere brugen af ​​ADC-målinger som en kvantitativ biomarkør i ERA-kohorten.

   Tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) kort vil blive genereret med leverandørsoftware ved hjælp af en monoeksponentiel tilpasning. ADC-kort vil blive analyseret ved hjælp af en lineær region-of-interest (ROI) teknik, som tidligere beskrevet.10 To eller tre ROI'er tegnes på tværs af begge led på hvert billedudsnit. Hvert ROI måler 14-16 mm i længden, men er efterfølgende 'klippet' til en standardlængde på 14 mm ved hjælp af dedikeret Matlab-software. Denne procedure gentages på de centrale fire aksiale skiver (som hver måler 8 mm i tykkelse). Et yderligere ROI vil blive tegnet på normal sakral knogle til brug som reference. Normaliserede ADC-værdier (nADC) vil blive beregnet for hver ROI som den gennemsnitlige ADC divideret med den gennemsnitlige reference ADC.

   Derudover vil billederne blive analyseret ved hjælp af histografisk analyse af fælles ADC-værdier (ved hjælp af 'areal' ROI'er). Analyse vil omfatte tærskelmetoder og måling af skævhed/kurtose hos betændte i forhold til normale led.

   Det antages, at der vil være en signifikant, positiv sammenhæng mellem ADC og konventionelle STIR-score for inflammation (som vist af pilotdata).11 Undersøgelsen vil vurdere sammenhængen mellem de forskellige ADC-scorer og STIR-scoren for at afgøre, hvilken korrelation der er tættest.

   ii. Fedtfraktion FF-målinger er en ny tilgang til at kvantificere inflammation; vores mål er at udvikle og i sidste ende validere FF som en biomarkør.

   Betændte led vil blive analyseret ved hjælp af region-of-interest (ROI) analyse på mDixon billeder, for at bestemme fedtfraktionen (FF) i betændt knogle sammenlignet med normal knogle. Polygonale ROI'er vil blive håndtegnet på tværs af store samlinger på en standardiseret måde. Pixelværdierne afledt af disse ROI'er vil blive analyseret ved hjælp af flere metoder, herunder simpel gennemsnitsanalyse og histografisk analyse. Igen vil tærskelmetoder og analyse af skævhed/kurtosis blive udforsket som metoder til at vurdere betændte i forhold til normale led.

   Det er en hypotese, at fedtfraktionen vil falde i betændt knogle sammenlignet med normal knogle, på grund af infiltration af inflammatoriske celler og øget ekstracellulært vand.

   iii. Kontrastoptagelse Post-kontrast- og perfusionsbilleder er allerede i klinisk brug i ERA. I denne undersøgelse vil post-kontrast mDixon billeder blive udviklet og valideret. Patienterne vil blive injiceret med intravenøs kontrast og scannet efter en fast forsinkelse. Betændte led vil blive analyseret på post-kontrastbilleder, som vil blive sammenlignet med præ-kontrastbilleder for at bestemme kontrastoptagelsen. Betændte led vil igen blive analyseret ved hjælp af region-of-interest (ROI) analyse. Igen vil kvantitative scores blive korreleret med kliniske data og STIR-scores for biologisk validering.

5. Gruppe B (ERA, forlænget oligoartikulær og polyarthritis) - Scoring for hele kroppen

   Helkropsbilleder vil blive bedømt ved hjælp af et udvalg af metoder, og hver vil blive valideret i forhold til konventionelle målinger for at bestemme den optimale tilgang. Teknikker vil omfatte en kvalitativ 'ledtælling' og også kvantitativ analyse af berørte led ved hjælp af histografiske teknikker.

6. Kliniske data Kliniske data vil blive indsamlet som en del af rutinemæssig behandling i samarbejde med specialiserede teenagere og unge voksne reumatologer i Arthritis UK Center for Adolescent Rheumatology ved UCLH. Validerede kliniske mål for sygdomsaktivitet vil blive dokumenteret ved hvert klinikbesøg, såsom lægens globale vurdering af sygdomsaktivitet, juvenil arthritis disease activity score (JADAS), Health Assessment Questionnaire (HAQ - måling af funktion), biokemiske (blod) markører for inflammation som f.eks. som C-reaktivt protein og erytrocytsedimentationshastighed og for ERA-valideret mål for sygdomsaktivitet for spondyloarthritis vil blive indsamlet (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) og Ankyloserende Spondylitis Disease Activity Index (ASDAS Activity Index) . Alle ovenstående mål er indsamlet som en del af rutinemæssig klinisk pleje.

   Patienternes medicinbrug vil blive dokumenteret ved hvert klinikophold igen som en del af rutineplejen. Disse data vil også blive analyseret som en del af undersøgelsen, så kliniske mål for sygdomsaktivitet før og efter behandling derefter kan korreleres med radiologiske mål for inflammation (f. tilsyneladende diffusionskoefficient og fedtfraktion) over tid.

   Kliniske data vil blive lagret i en elektronisk journal (som for rutinemæssig dataindsamling på UCLH). Til analyse vil dataene blive downloadet til sikre hospitals- eller universitetscomputere i krypteret form.

7. Statistisk analyse

Statistiske tilgange er blevet valgt til biologisk at validere disse kvantitative markører for inflammation (ADC, fedtfraktion og kontrastoptagelse) i JIA. Analyser vil omfatte:

• Analyse af korrelation mellem kliniske scores anført ovenfor og radiologiske mål.
• Sammenligning af ADC, FF og kontrastoptagelse i afficerede led sammenlignet med normale led
• Sammenligning af ADC, FF og kontrastoptagelse i afficerede led før behandling sammenlignet med efter behandling

Derudover vil patienterne gennemgå serielle scanninger under behandlingen. Undersøgelsen har til formål at bestemme, om ADC, fedtfraktion og mål for kontrastoptagelse korrelerer med andre mål for sygdomsrespons (herunder kliniske og biokemiske målinger).

Statistiske analyser er valgt i samarbejde med en universitetsstatistiker fra Cancer Trials Center (Dr. Andre Lopes). Korrelationsanalyser for gruppe A vil blive udført ved brug af Pearson produkt-øjeblikskorrelation. I gruppe B vil en blandet regressionsmodel blive brugt til at evaluere sammenhængen mellem helkropsinflammationsscorer og kliniske scores. Intra- og inter-observatør variabilitet vil blive beregnet for hver parameter (i begge grupper) ved hjælp af interklasse korrelationskoefficient (ICC) analyse og Bland-Altman plots.

Prøvestørrelsesberegninger er også blevet udført i samarbejde med Dr. Andre Lopes. Det forventes, at der vil blive rekrutteret cirka 100 patienter til både gruppe A og B, hvilket vil give tilstrækkelig statistisk kraft. nquery advisor blev brugt til at beregne stikprøvestørrelsen.

For gruppe A er vores antagelser som følger:

1-sidet alfa 5 %, styrke ved 80 %, nulkorrelation på 0,50 og alternativ korrelation på 0,70 Dette tyder på en påkrævet stikprøvestørrelse på 65 patienter. En stikprøvestørrelse på 88 patienter vil give en styrke på 90 %.

For gruppe B, da pilotdata ikke er tilgængelige, er der antaget en sammenlignelig effektstørrelse og derfor stikprøvestørrelse (ca. 100 patienter).

8. Langsigtede mål (ud over omfanget af denne undersøgelse)

1. Undersøgelsen har til formål at afgøre, om mål for inflammation har indflydelse på den kliniske behandling. Dette kunne opnås ved at sammenligne behandlingsbeslutninger truffet af klinikere, når ADC, FF og kontrastoptagelsesinformation er tilgængelig sammenlignet med, når det ikke er i en 'virtuel klinik'. Hvorvidt scanningerne er tilgængelige vil blive afgjort tilfældigt (NB: Da dette er i et virtuelt klinikmiljø, vil det ikke have nogen indflydelse på patienternes faktiske håndtering). WB-MRI kan være af særlig værdi i denne forbindelse, da den har potentiale til at afsløre betændelse i led, som patienten eller klinikeren ikke er opmærksom på.
2. Et yderligere langsigtet mål er at bestemme, om inflammatorisk byrde korrelerer med sundhedsresultater. Hvis patienter med større inflammatorisk byrde har et dårligere langtidsresultat, vil dette være et argument for tidligere, mere aggressiv biologisk behandling hos disse patienter. Data vil også blive indsamlet efter fem år (op til ti år), hvilket muliggør prospektiv identifikation af radiologiske prædiktorer for dårlige resultater hos voksne med JIA fra analyse af scanningsdata i deres teenageår.
3. Introduktion til klinisk praksis Hvis kvantitative mål for inflammation viser sig at ændre klinisk praksis væsentligt, vil disse scanningsteknikker introduceres i rutinemæssig klinisk pleje. Disse teknikker har også potentiale til at være nyttige ved andre inflammatoriske lidelser, såsom leddegigt hos voksne.