Imágenes cuantitativas de artritis juvenil (JAQI)

Este cuerpo de investigación comprenderá una serie de subestudios, cada uno diseñado para evaluar el uso de resonancia magnética cuantitativa en AIJ. Aunque los pacientes recibirán tratamiento durante el estudio, formará parte de su atención clínica habitual y, por lo tanto, es mejor considerar este estudio como observacional.

1. Sujetos y reclutamiento

   Los pacientes serán reclutados por reumatólogos clínicos que trabajan en un centro de referencia terciario especializado en artritis inflamatoria de adolescentes y adultos jóvenes, de forma individual. Los pacientes tendrán entre 12 y 24 años y tendrán un diagnóstico de AIJ según los criterios clínicos establecidos8,9. Las personas con artropatía relacionada con entesitis y aquellas con otras formas de AIJ (oligorticular extendida y poliartritis (factor reumatoide positivo y negativo)) se dividirán en grupos separados y se les pedirá que se sometan a una resonancia magnética. Los sujetos de control se reclutarán en la misma clínica y consistirán en personas con dolor de espalda mecánico (no inflamatorio, que se cree que surge de vértebras, discos o ligamentos) y marcadores inflamatorios normales. Dichos pacientes aún requieren una resonancia magnética como parte de su atención de rutina para confirmar la causa mecánica de su dolor de espalda y descartar definitivamente la inflamación como causa, pero sirven como controles no inflamatorios. Se pedirá a todos los pacientes que proporcionen su consentimiento por escrito en el momento de la inscripción.

   Los pacientes incluirán tanto pacientes con un nuevo diagnóstico de AIJ como aquellos con enfermedad establecida que ya están en tratamiento. Por obvias razones éticas, los pacientes no serán divididos en diferentes grupos de tratamiento.

2. Diseño del estudio

   Los pacientes se dividirán según el grupo de diagnóstico: el grupo A consistirá en pacientes con ERA (y también controles a los que posteriormente se les diagnostica dolor de espalda mecánico), mientras que el grupo B consistirá en pacientes con ERA, oligoartritis extendida y poliartritis. Como se detalla a continuación, el protocolo de escaneo será diferente para estos dos grupos. Los pacientes con AIJ en ambos grupos serán escaneados en el momento de la inscripción y se les repetirán los escaneos cada 6 a 12 meses, según la necesidad clínica, hasta por cinco años en total. A partir de entonces, las exploraciones se realizarán según lo definido por los requisitos de su atención clínica hasta el año 10 de estudio. El grupo de control en el grupo A solo se escaneará una vez. Se les pedirá que proporcionen su consentimiento por escrito antes de inscribirse. El componente de imágenes del estudio tendrá una duración de hasta cinco años en total, y se reclutarán aproximadamente 200 pacientes en total.

   En el grupo A, las medidas de DWI y FF se realizarán en los SIJ. Estas mediciones se correlacionarán (consulte las estadísticas a continuación) con puntuaciones convencionales de inflamación para que DWI y FF puedan validarse como biomarcadores de inflamación en la SIJ (consulte a continuación para obtener más detalles sobre estas técnicas).

   En el grupo B, se realizarán resonancias magnéticas de todo el cuerpo con el fin de desarrollar una puntuación cuantitativa de la inflamación en todo el cuerpo. Esta puntuación se validará mediante la correlación con medidas clínicas validadas de la actividad de la enfermedad, como la evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad, la puntuación de la actividad de la enfermedad de la artritis juvenil (JADAS), el Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ - medida de la función) y los marcadores bioquímicos (sanguíneos) de inflamación (ver más abajo para más detalles).

   Esta técnica se probará en aproximadamente 10 pacientes con AIJ (ERA, oligoartritis extendida y poliartritis) en el transcurso de 1 a 3 meses antes de comenzar el reclutamiento a gran escala.

3. Protocolo de escaneo

   El protocolo de exploración se adaptará según el grupo de diagnóstico. Grupo A (ERA)

   • Pelvis axial y coronal ponderada en T1, columna sagital
   • Pelvis axial y coronal T1 poscontraste, columna sagital
   • STIR, pelvis axial y coronal
   • Imágenes ponderadas por difusión (valores b 0, 50, 100, 300 y 600) de la pelvis
   • Imágenes de mDixon (se adquirirán imágenes dentro y fuera de fase y se utilizarán para generar imágenes solo de grasa y solo de agua; diseño de protocolo según el Dr. Alan Bainbridge)

   Los pacientes del grupo B (oligoartritis y poliartritis) se someterán a una resonancia magnética de cuerpo completo que incluirá las siguientes secuencias:

   • dixon
   • mDixon con contraste
   • Imágenes ponderadas por difusión El protocolo requerirá cierto desarrollo técnico y optimización al inicio del estudio. Esto se llevará a cabo en colaboración con el Dr. Alan Bainbridge. 2-3 valores b (p. ej. 50, 100, 300) se utilizará para las secuencias DWI. Las estaciones anatómicas incluirán pies, rodillas, caderas/pelvis y columna (TMJ a pelvis); se omitirá la diáfisis del fémur y la tibia. Es probable que la calidad de la imagen sea deficiente en los brazos, por lo que es posible que no se tomen imágenes con secuencias dedicadas. Los métodos STIR (recuperación de inversión corta de tau) se utilizarán para la supresión de grasa en los pies, las rodillas y las caderas.

4. Grupo A (ERA) - Desarrollo de Sistemas de Puntuación

   i. DWI DWI ya está en uso como exploración clínica en la cohorte ERA. Nuestro objetivo es validar el uso de mediciones de ADC como biomarcador cuantitativo en la cohorte ERA.

   Los mapas de coeficiente de difusión aparente (ADC) se generarán con el software del proveedor utilizando un ajuste monoexponencial. Los mapas ADC se analizarán utilizando una técnica de región de interés (ROI) lineal, como se describió anteriormente.10 Se dibujan dos o tres ROI a lo largo de ambas uniones en cada porción de imagen. Cada ROI mide 14-16 mm de longitud, pero posteriormente se 'corta' a una longitud estándar de 14 mm utilizando el software Matlab dedicado. Este procedimiento se repite en los cuatro cortes axiales centrales (cada uno de los cuales mide 8 mm de espesor). Se dibujará un ROI adicional en el hueso sacro normal para usarlo como referencia. Los valores ADC normalizados (nADC) se calcularán para cada ROI como el ADC medio dividido por el ADC medio de referencia.

   Además, las imágenes se analizarán utilizando análisis histográficos de valores ADC conjuntos (utilizando ROI de 'área'). El análisis incluirá métodos de umbral y medición de la inclinación/curtosis en articulaciones inflamadas en comparación con las normales.

   Se supone que habrá una correlación positiva significativa entre ADC y las puntuaciones STIR convencionales de inflamación (como se muestra en los datos piloto).11 El estudio evaluará la correlación entre los diversos puntajes ADC y el puntaje STIR para determinar cuál se correlaciona más estrechamente.

   ii. Las mediciones de fracción grasa FF son un enfoque novedoso para cuantificar la inflamación; nuestro objetivo es desarrollar y finalmente validar FF como biomarcador.

   Las articulaciones inflamadas se analizarán mediante análisis de región de interés (ROI) en imágenes de mDixon, para determinar la fracción de grasa (FF) en el hueso inflamado en comparación con el hueso normal. Las regiones de interés poligonales se dibujarán a mano en juntas grandes de forma estandarizada. Los valores de píxel derivados de estos ROI se analizarán utilizando varios métodos, incluido el promedio simple y el análisis histográfico. Una vez más, los métodos de umbral y el análisis de la inclinación/curtosis se explorarán como métodos para evaluar las articulaciones inflamadas en comparación con las normales.

   Se plantea la hipótesis de que la fracción de grasa disminuirá en el hueso inflamado en comparación con el hueso normal, debido a la infiltración de células inflamatorias y al aumento de agua extracelular.

   iii. Captación de contraste Las imágenes poscontraste y de perfusión ya se utilizan clínicamente en ERA. En este estudio, se desarrollarán y validarán imágenes mDixon posteriores al contraste. A los pacientes se les inyectará contraste intravenoso y se les escaneará después de un retraso fijo. Las articulaciones inflamadas se analizarán en imágenes posteriores al contraste, que se compararán con imágenes previas al contraste para determinar la captación de contraste. Las articulaciones inflamadas se analizarán nuevamente mediante el análisis de región de interés (ROI). De nuevo, las puntuaciones cuantitativas se correlacionarán con los datos clínicos y las puntuaciones STIR para la validación biológica.

5. Grupo B (ERA, oligoarticular extendido y poliartritis) - Puntuación de cuerpo entero

   Las imágenes de cuerpo entero se calificarán utilizando una selección de métodos, y cada uno se validará con medidas convencionales para determinar el enfoque óptimo. Las técnicas incluirán un 'recuento de articulaciones' cualitativo y también un análisis cuantitativo de las articulaciones afectadas utilizando técnicas histográficas.

6. Datos clínicos Los datos clínicos se recopilarán como parte de la atención de rutina, junto con reumatólogos especialistas en adolescentes y adultos jóvenes en el Arthritis UK Centre for Adolescent Rheumatology en UCLH. Las medidas clínicas validadas de la actividad de la enfermedad se documentarán en cada visita a la clínica, como la evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad, la puntuación de la actividad de la enfermedad de la artritis juvenil (JADAS), el Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ, medida de la función), los marcadores bioquímicos (sanguíneos) de inflamación como como proteína C reactiva y tasa de sedimentación de eritrocitos y para la medida validada por ERA de la actividad de la enfermedad para la espondiloartritis (Índice de actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI), Índice funcional de la espondilitis anquilosante de Bath (BASFI) e Índice de actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante (ASDAS) . Todas las medidas anteriores se recopilan como parte de la atención clínica de rutina.

   El uso de medicamentos de los pacientes se documentará nuevamente en cada visita a la clínica como parte de la atención de rutina. Estos datos también se analizarán como parte del estudio para que las medidas clínicas de la actividad de la enfermedad antes y después del tratamiento puedan correlacionarse con las medidas radiológicas de la inflamación (p. coeficiente de difusión aparente y fracción grasa) a lo largo del tiempo.

   Los datos clínicos se almacenarán en un registro médico electrónico (como para la recopilación de datos de rutina en UCLH). Para el análisis, los datos se descargarán en computadoras seguras del hospital o de la universidad en forma encriptada.

7. análisis estadístico

Se han elegido enfoques estadísticos para validar biológicamente estos marcadores cuantitativos de inflamación (ADC, fracción de grasa y captación de contraste) en AIJ. Los análisis incluirán:

• Análisis de correlación entre las puntuaciones clínicas enumeradas anteriormente y las medidas radiológicas.
• Comparación de la captación de ADC, FF y contraste en las articulaciones afectadas en comparación con las articulaciones normales
• Comparación de ADC, FF y captación de contraste en las articulaciones afectadas antes del tratamiento en comparación con después del tratamiento

Además, los pacientes se someterán a exploraciones en serie durante el tratamiento. El estudio tiene como objetivo determinar si el ADC, la fracción grasa y las medidas de captación de contraste se correlacionan con otras medidas de respuesta a la enfermedad (incluidas las medidas clínicas y bioquímicas).

Los análisis estadísticos se eligieron en colaboración con un estadístico universitario del Cancer Trials Center (Dr. Andre Lopes). Los análisis de correlación para el Grupo A se realizarán utilizando la correlación producto-momento de Pearson. En el Grupo B, se utilizará un modelo de regresión mixto para evaluar la asociación entre las puntuaciones de inflamación de todo el cuerpo y las puntuaciones clínicas. La variabilidad intraobservador e interobservador se calculará para cada parámetro (en ambos grupos) mediante el análisis del coeficiente de correlación interclase (ICC) y las gráficas de Bland-Altman.

Los cálculos del tamaño de la muestra también se han realizado en colaboración con el Dr. Andre Lopes. Se espera que se recluten aproximadamente 100 pacientes para ambos grupos A y B, lo que proporcionará suficiente poder estadístico. Se utilizó nquery advisor para calcular el tamaño de la muestra.

Para el grupo A, nuestras suposiciones son las siguientes:

Alfa unilateral del 5 %, potencia del 80 %, correlación nula de 0,50 y correlación alternativa de 0,70. Esto sugiere un tamaño de muestra necesario de 65 pacientes. Un tamaño de muestra de 88 pacientes proporcionará una potencia del 90%.

Para el grupo B, dado que no hay datos piloto disponibles, se ha asumido un tamaño del efecto comparable y, por lo tanto, un tamaño de muestra (aproximadamente 100 pacientes).

8. Metas a largo plazo (más allá del alcance de este estudio)

1. El estudio tiene como objetivo determinar si las medidas de inflamación tienen un impacto en el manejo clínico. Esto podría lograrse comparando las decisiones de tratamiento tomadas por los médicos cuando la información de captación de ADC, FF y contraste está disponible en comparación con cuando no está en una "clínica virtual". La disponibilidad de los escaneos se determinará al azar (Nota: como se trata de un entorno de clínica virtual, no tendrá ningún impacto en el manejo real de los pacientes). WB-MRI puede ser de particular valor en este sentido, ya que tiene el potencial de revelar inflamación en las articulaciones de la que el paciente o el médico no son conscientes.
2. Otro objetivo a largo plazo es determinar si la carga inflamatoria se correlaciona con los resultados de salud. Si los pacientes con mayor carga inflamatoria tienen peores resultados a largo plazo, esto será un argumento para una terapia biológica más agresiva y temprana en estos pacientes. Los datos también se recopilarán más allá de los cinco años (hasta diez años), lo que permitirá la identificación prospectiva de predictores radiológicos de malos resultados en adultos con AIJ a partir del análisis de datos de escaneo en sus años de adolescencia.
3. Introducción a la práctica clínica Si se demuestra que las medidas cuantitativas de la inflamación cambian significativamente la práctica clínica, estas técnicas de exploración se introducirán en la atención clínica de rutina. Estas técnicas también tienen el potencial de ser útiles en otros trastornos inflamatorios, como la artritis reumatoide en adultos.