Tutkimus apremilastin vaikutuksen arvioimiseksi magneettiresonanssikuvauksen (MRI) tuloksiin nivelpsoriaasista kärsivillä aikuisilla (MOSAIC)

• CC-10004
• Otezla®

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi kädenvälit, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet sormissa 2–5 kädessä, jossa on eniten vaurioita (käsi, jossa on suurempi tulehdustaakka, kuten turvonneet nivelet ja/tai daktyliitti).

Niveltulehdus, flexor tenosynoviitti ja luuytimen turvotus pisteytettiin 0:sta (ei mitään/normaali) 3:een (vakava) kussakin nivelessä. Synoviitin ja tenosynoviitin kokonaispistemäärät vaihtelevat välillä 0 - 36 ja BME:n kokonaispisteet vaihtelevat välillä 0 - 72, koska kunkin nivelen sekä proksimaaliset että distaaliset alueet pisteytettiin.

PsAMRIS-yhdistelmätulehduksen pistemäärä lasketaan seuraavasti: BME-pisteet + 2 × niveltulehduspisteet + 2 × tenosynoviittipisteet ja vaihtelevat välillä 0 (normaali) - 216 (vakava). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä sekavaikutusten mallia toistuville mittauksille (MMRM), jolloin riippuvaisena muuttujana oli muutos lähtötasosta; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi kädenvälit, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet sormissa 2–5 kädessä, jossa on eniten vaurioita (käsi, jossa on suurempi tulehdustaakka, kuten turvonneet nivelet ja/tai daktyliitti).

Niveltulehdus, flexor tenosynoviitti ja luuytimen turvotus pisteytettiin 0:sta (ei mitään/normaali) 3:een (vakava) kussakin nivelessä. Synoviitin ja tenosynoviitin kokonaispistemäärät vaihtelevat välillä 0 - 36 ja BME:n kokonaispisteet vaihtelevat välillä 0 - 72, koska kunkin nivelen sekä proksimaaliset että distaaliset alueet pisteytettiin.

PsAMRIS-yhdistelmätulehduksen pistemäärä lasketaan seuraavasti: BME-pisteet + 2 × niveltulehduspisteet + 2 × tenosynoviittipisteet ja vaihtelevat välillä 0 (normaali) - 216 (vakava). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää ja muutosta lähtötasosta riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi kädenvälit, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet sormissa 2–5 kädessä, jossa on eniten vaurioita (käsi, jossa on suurempi tulehdustaakka, kuten turvonneet nivelet ja/tai daktyliitti).

Niveltulehdus ja luuytimen turvotus arvosteltiin 0:sta (ei mitään/normaali) 3:een (vakava) kussakin nivelessä. Synoviitin kokonaispistemäärä vaihtelee välillä 0 - 36 ja BME:n kokonaispistemäärä vaihtelee välillä 0 - 72, koska tämä pisteytetään kunkin nivelen sekä proksimaalisilla että distaalisilla alueilla.

BME:n ja niveltulehduksen PsAMRIS-yhdistelmäpistemäärä lasketaan seuraavasti: BME-pistemäärä + 2 × synoviitin pistemäärä. Pistemäärä vaihtelee 0:sta (normaali) 144:ään (vakava). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää, mukaan lukien muutos BME:n ja niveltulehduksen yhdistelmäpistemäärän lähtötasosta riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi pahiten kärsineen käden sormien 2–5 metakarpofalangeaaliset, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet.

Synoviitti, flexor tenosynovitis ja luuytimen turvotus pisteytettiin kukin arvosta 0 (ei mitään/normaali) 3:een (vakava) kussakin nivelessä. Periartikulaarinen tulehdus pisteytettiin 0 (poissa) tai 1 (läsnä) erikseen samojen 12 nivelen volaarisessa ja selässä. Niveltulehduksen ja tenosynoviitin pisteet vaihtelevat välillä 0 - 36, BME:n pisteet 0 - 72 ja periartikulaarisen tulehduksen pisteet 0 - 24.

PsAMRIS-tulehduksen kokonaispistemäärä lasketaan seuraavasti: BME-pisteet + 2 × niveltulehduspisteet + 2 × tenosynoviittipisteet + 3 × periartikulaarinen tulehdus, ja se vaihtelee välillä 0 (normaali) - 288 (vakava). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää ja muutosta lähtötilanteesta riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

Luuydinturvotus (BME) on nesteen kertymistä luiden sisään. OMERACT PsAMRIS -pisteytysjärjestelmä arvioi BME:n proksimaalisilla ja distaalisilla alueilla MCP-, PIP- ja DIP-nivelissä sormien 2–5 eniten kärsineen käden. BME arvioidaan asteikolla 0-3, joka perustuu luun osuuteen, jossa on turvotusta, verrattuna arvioituun luun tilavuuteen (nivelpinta 1 cm:n syvyyteen), arvioituna kaikkien saatavilla olevien kuvien perusteella; missä 0: ei turvotusta; 1: 1-33 % luun turvotusta; 2: 34-66 % luun turvotusta; 3: 67-100 % luuturvotusta. Kokonaispisteet vaihtelevat 0:sta (ei mitään) 72:een (vakava). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää ja muutosta lähtötilanteesta riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi kädenvälit, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet sormissa 2–5 kädessä, jossa on eniten vaurioita (käsi, jossa on suurempi tulehdustaakka, kuten turvonneet nivelet ja/tai daktyliitti).

Synoviitti on nivelkalvon tulehdus, sidekudos, joka reunustaa niveltä.

Synoviitti pisteytettiin 0-3 sormien MCP-, PIP- ja DIP-nivelissä 2-5 (yhteensä 12 niveltä), joissa pistemäärä 0 on normaali ja pistemäärä 1 on lievä, 2 on kohtalainen ja 3 on vaikea. Synoviitin kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (normaali) 36:een (vaikea). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää, mukaan lukien muutos lähtötasosta niveltulehduksen pistemäärässä riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi kädenvälit, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet sormissa 2–5 kädessä, jossa on eniten vaurioita (käsi, jossa on suurempi tulehdustaakka, kuten turvonneet nivelet ja/tai daktyliitti).

Tenosynoviitti on jänteitä ympäröivän suojavaipan (nivelkalvon) tulehdus.

Flexor tenosynoviitti pisteytettiin 0-3 sormien MCP-, PIP- ja DIP-nivelissä 2-5 (yhteensä 12 niveltä), missä pistemäärä 0 ei ole mikään; 1: < 1/2 jänteen paksuudesta; 2: ≥ 1/2 ja < 1 jänteen paksuus; 3: ≥ 1 jänteen paksuus. Tenosynoviitin kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (ei mitään) 36:een (vaikea). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää, mukaan lukien tenosynoviittipistemäärän muutos lähtötasosta riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi kädenvälit, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet sormissa 2–5 kädessä, jossa on eniten vaurioita (käsi, jossa on suurempi tulehdustaakka, kuten turvonneet nivelet ja/tai daktyliitti).

Periartikulaarinen tulehdus viittaa niveltä ympäröivien kudosten tulehdukseen, mukaan lukien periosteum ja enteses, mutta ei jännetuppia.

Periartikulaarinen tulehdus pisteytettiin 0 (poissa) tai 1 (läsnä) erikseen volaarisessa ja dorsaalisessa aspektissa samoilla 12 nivelalueella, kun arvioitiin niveltulehduksen ja flexor tenosynoviittien osalta. Perinniveltulehduksen pisteet vaihtelevat 0:sta (ei ole) 24:ään (esillä kaikissa nivelissä). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää, mukaan lukien muutos lähtötasosta periartikulaarisessa tulehduksessa riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi MCP-, PIP- ja DIP-nivelet sormien 2–5 eniten kärsineestä kädestä.

Luun eroosio (luun menetys) arvioitiin kunkin nivelen distaalisella ja proksimaalisella alueella asteikolla 0 - 10, perustuen eroosoituneen luun osuuteen verrattuna arvioituun luun tilavuuteen, jossa 0 ei ole eroosiota; 1: 1-10 % luusta eroostunut; 2: 11-20 % jne. Eroosion kokonaispistemäärä on 0 (ei mitään) - 240 (vakava).

Luun proliferaatio (epänormaali luun muodostuminen nivelen ympärillä) pisteytettiin kussakin nivelessä 0 (ei ole) tai 1 (läsnä). Proliferaation kokonaispistemäärä on 0-12 (läsnä kaikissa nivelissä) Vaurioiden kokonaispistemäärä sisältää eroosion ja luun proliferaation pisteet laskettuna seuraavasti: Eroosiopisteet + 20 × luun proliferaatiopisteet ja vaihtelevat 0 (ei mitään) - 480 (pahin) ). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää perusarvon, skannerin tyypin ja ajan kanssa riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi pahiten kärsineen käden sormien 2–5 metakarpofalangeaaliset, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet.

Luun eroosio (luun menetys) arvioitiin kunkin nivelen distaali- ja proksimaalisilla alueilla asteikolla 0-10, joka perustuu eroosoituneen luun osuuteen verrattuna arvioituun luun tilavuuteen, arvioituna kaikista saatavilla olevista kuvista: 0: ei eroosiota ; 1: 1-10 % luusta eroostunut; 2: 11-20 % jne. Arvioitu luun tilavuus on nivelpinnasta (tai sen parhaasta arvioidusta asennosta, jos sitä ei ole) 1 cm:n syvyyteen. Eroosion kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (ei mitään) 240:een (vakava). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää perusarvon, skannerin tyypin ja ajan kanssa riippumattomina muuttujina.

PsAMRIS on validoitu MRI-pisteytysjärjestelmä, joka arvioi pahiten kärsineen käden sormien 2–5 metakarpofalangeaaliset, proksimaaliset interfalangeaaliset ja distaaliset interfalangeaaliset nivelet.

Luun proliferaatio (epänormaali luun muodostuminen periartikulaarisella alueella, kuten enteesiin ja nivelen poikki) pisteytettiin kussakin nivelessä 0 (poissa) tai 1 (läsnä). Proliferaation kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (ei mitään) 12:een (läsnä kaikissa nivelissä). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Tämä päätepiste analysoitiin käyttämällä MMRM:ää perusarvon, skannerin tyypin ja ajan kanssa riippumattomina muuttujina.

c-DAPSA on PsA-sairauden aktiivisuuden mitta, joka liittyy toiminnallisiin ja rakenteellisiin tuloksiin.

C-DAPSA lasketaan seuraavien mittojen summana:

• Tarjousliitosten määrä 68 (TJC68);
• Turvonneiden nivelten määrä 66 (SJC66);
• Potilaan yleinen arvio sairauden aktiivisuudesta mitattuna numeerisella arviointiasteikolla (NRS) 0 (ei aktiivinen) 10 (erittäin aktiivinen); ja
• NRS:llä mitattu kipu 0 (ei mitään) - 10 (pahin kuviteltavissa oleva kipu).

c-DAPSA-pistemäärä vaihtelee välillä 0 - 154, jossa korkeampi pistemäärä osoittaa suurempaa taudin aktiivisuutta. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Entesiitti on tulehdus paikoissa, joissa jänteet tai nivelsiteet asettuvat luuhun. SPARCC Enthesitis Index arvioi 16 ainutlaatuista arkuuskohtaa, jotka kirjataan joko läsnä (1) tai poissa (0) kokonaispistemäärällä 0–16. Suurempi määrä edustaa suurempaa entesiittitaakkaa. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Aiemmin olemassa oleva entesopatia määriteltiin SPARCC-pistemääräksi, joka oli suurempi kuin 0.

LEI on validoitu työkalu entesiitin arvioimiseen PsA-potilailla. Arkuus arvioitiin kuudessa jänteen sisäänvientikohdassa (lateral epicondyle, vasen ja oikea, mediaal femoraalinen nivel, vasen ja oikea, ja akillesjänteen insertio, vasen ja oikea). Arkuus kirjattiin joko läsnä (1) tai puuttuvana (0) jokaiselle kuudesta paikasta kokonaispistemäärän vaihteluvälillä 0-6. Suurempi määrä edustaa suurempaa entesiittitaakkaa. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Aiemmin olemassa oleva entesopatia määriteltiin lähtötason LEI-pisteeksi, joka oli suurempi kuin 0.

Daktyliitille on ominaista koko sormen tai varpaan turvotus. Daktyliitti arvioitiin käyttämällä Leedsin daktyliitin indeksiä (LDI). LDI mittaa vaikutuksen alaisen numeron ympärysmitan suhdetta vastakkaisen käden tai jalan numeron ympärysmittaan käyttämällä 10 %:n vähimmäiseroa daktyliittisen numeron määrittämiseen. Ympärysmitan suhde kerrotaan arkuuspisteellä 0-3, jossa 0 = Ei arkuus, 1 = Pehmeä, 2 = Pehmeä ja nykiminen, 3 = Tarjoa ja vetäytyy. Daktyliittipistemäärä on kunkin numeron yksittäisten pisteiden summa, jossa 0 tarkoittaa, ettei sormitulehdusta ole ja korkeammat pisteet tarkoittavat huonompaa sormitulehdusta. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Aiemmin olemassa oleva daktyliitti määritellään LDI-lähtöarvona, joka on suurempi kuin 0.

Daktyliitille on ominaista koko sormen tai varpaan turvotus. Daktyliitti arvioitiin käyttämällä Leedsin daktyliitin indeksiä (LDI). LDI mittaa vaikutuksen alaisen numeron ympärysmitan suhdetta vastakkaisen käden tai jalan numeron ympärysmittaan käyttämällä 10 %:n vähimmäiseroa daktyliittisen numeron määrittämiseen. Ympärysmitan suhde kerrotaan arkuuspisteellä 0-3, jossa 0 = Ei arkuus, 1 = Pehmeä, 2 = Pehmeä ja nyppii, 3 = Tarjoaa ja vetäytyy). LDI-pistemäärä on kunkin numeron yksittäisten pisteiden summa, jossa 0 tarkoittaa, että ei ole sormentulehdusta ja korkeammat pisteet tarkoittavat huonompaa sormentulehdusta.

Daktyliitin erottelukyky määritellään LDI-pisteeksi 0 osallistujille, joilla on daktyliitti (LDI-pistemäärä > 0) lähtötasolla.

PASDAS on sairauden aktiivisuuden mitta, joka on johdettu seuraavista muuttujista:

• Lääkärin ja potilaan kokonaisarvio taudin aktiivisuudesta (arvioitiin 0-10 NRS:llä, kerrotaan sitten 10:llä)
• 68 tarjousliitoksen määrä
• 66 turvonneet nivelet
• Short Form-36 Questionnaire (SF-36) fyysisten komponenttien yhteenvetopisteet (yleinen terveydentila asteikolla 0-100)
• Herkän sormentulehduksen määrä (jokainen numero arvioitu vaivan sormentulehduksen osalta; kokonaispistemäärä 0-20)
• Leedsin entesiittiindeksi (entesiitti arvioitu 6 paikassa; kokonaispistemäärä 0-6)
• C-reaktiivisen proteiinin (CRP) taso (mg/l) Yhdistelmäpistemäärä on painotettu indeksi, joka vaihtelee välillä 0 - 10, ja huonompi sairausaktiivisuus esitetään korkeammilla pisteillä. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

Entesiitti arvioitiin koko kehon MRI:llä OMERACT MRI Whole-Body Score for Inflammation in Periferal Joints and Entheses in Inflammatory Arthritis (MRI-WIPE) -pisteytysjärjestelmän mukaisesti. Pehmytkudostulehduksen (STI) suhteen arvioitiin 33 suoliston paikkaa ja 34 osteiittia, mukaan lukien olkapää, lantio, polvet ja jalat, kukin asteikolla 0 (ei mitään) 3:een (vakava).

Perifeerisen entesiittitulehduksen kokonaispistemäärä lasketaan laskemalla yhteen kaikki entesiittien (STI ja osteiitti) pisteet, ja se vaihtelee välillä 0–201, ja korkeammat pisteet kuvastavat sairauden vakavuutta. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

WB-MRI-päätepisteet analysoitiin käyttämällä MMRM:ää, mukaan lukien muutos lähtötasosta riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

Niveltulehdus arvioitiin koko kehon MRI:llä OMERACT MRI-WIPE -pisteytysjärjestelmän mukaisesti. Kahdeksankymmentäkolmesta perifeerisestä nivelestä arvioitiin niveltulehdus ja 96 osteiittikohtaa olkapäässä, käsissä, lantiossa, polvissa ja jaloissa semikvantitatiivisella asteikolla 0 (ei mitään) 3:een (vakava).

Perifeerisen niveltulehduksen pistemäärä lasketaan laskemalla yhteen kaikki nivelten (synoviitti ja osteiitti) pisteet, ja se vaihtelee välillä 0–537, ja korkeammat pisteet kuvastavat sairauden vakavuutta. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

WB MRI -päätepisteet analysoitiin käyttämällä MMRM:ää, mukaan lukien muutos lähtötasosta riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

Tulehduksia nivelissä (niveltulehdus) ja enteesissä (entesiitti) arvioitiin erikseen pehmytkudosten (nivelten niveltulehdus, pehmytkudostulehdus nivelissä) ja luun (osteiitti) osalta koko kehon magneettikuvauksella OMERACT MRI-WIPE -pisteytysjärjestelmän mukaisesti. Jokainen tiiviste ja nivel pisteytettiin asteikolla 0 (ei mitään) 3:een (vakava).

Ääreistulehduksen kokonaisindeksi on perifeerisen entesiitti- ja perifeeristen nivelten tulehdusindeksipisteiden summa, ja se vaihtelee välillä 0–738, ja korkeammat pisteet kuvastavat sairauden suurempaa vakavuutta. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

WB MRI -päätepisteet analysoitiin käyttämällä MMRM:ää, mukaan lukien muutos lähtötasosta riippuvaisena muuttujana; perusarvo, skannerin tyyppi ja aika riippumattomina muuttujina.

BASDAI on yhdistelmäpistemäärä, joka perustuu kuuden kysymyksen itsetehtävään kyselyyn, joista kuhunkin on vastattu 0–10 NRS:llä. 6 kysymystä arvioivat viittä pääasiallista spondyloartropatioiden oiretta: 1) väsymys; 2) selkäkipu; 3) perifeerinen nivelkipu/turvotus; 4) paikallinen arkuus; 5a) aamujäykkyyden vakavuus heräämisen jälkeen; 5b) aamujäykkyyden kesto heräämisen jälkeen.

Jotta jokaiselle viidestä oireesta saadaan sama painotus, otetaan kahden aamujäykkyyttä koskevan pistemäärän (kysymykset 5 ja 6) keskiarvo. Lopullinen BASDAI-pistemäärä lasketaan viiden kohteen keskiarvona. BASDAI-pisteet vaihtelevat 0–10, ja korkeammat pisteet heijastavat suurempaa taudin aktiivisuutta. Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

BASDAI analysoitiin osallistujilla, joilla tutkija arvioi, että heillä oli PsA spondyliitti ja joiden BASDAI-kohdan 2 pistemäärä oli ≥ 4 lähtötasolla).

PsAID koostuu 12 fyysisestä ja psykologisesta alueesta: kipu, väsymys, iho, työ- ja/tai vapaa-ajan toiminta, toiminta, epämukavuus, uni, selviytyminen, ahdistus, hämmennys ja/tai häpeä, sosiaalinen elämä ja masennus.

Jokainen verkkotunnus pisteytetään NRS-romilla 0–10. Lopullinen pistemäärä saadaan kunkin verkkotunnuksen pistemäärän painotettuna summana jaettuna 20:llä, ja sen vaihteluväli on 0 (paras tila) 10 (huonoin tila). Negatiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista.

TEAE on mikä tahansa haittatapahtuma (AE), joka alkoi tai paheni ensimmäisen apremilast-annoksen yhteydessä tai sen jälkeen ja viimeistään 28 päivää viimeisen annoksen jälkeen.

Vakava haittatapahtuma on mikä tahansa haittavaikutus, joka ilmenee millä tahansa annoksella, joka:

• Johti kuolemaan;
• Oli hengenvaarallinen;
• Vaadittu sairaalahoito tai olemassa olevan sairaalahoidon jatkaminen;
• Johtunut jatkuvaan tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen;
• Oli synnynnäinen poikkeama/sikiövika;
• Se oli tärkeä lääketieteellinen tapahtuma.

Jokaisen haittavaikutuksen osalta tutkija arvioi tapahtuman vakavuuden/intensiteetin lieväksi, keskivaikeaksi tai vakavaksi (oireet aiheuttavat vakavaa epämukavuutta/kipua, häiritsevät päivittäistä toimintaa ja vaativat lääketieteellistä, kirurgista tai lääkehoitoa). Tutkija arvioi myös, epäiltiinkö kunkin tapahtuman liittyvän tutkimuslääkkeeseen, perustuen siihen, oliko näyttöä syy-yhteydelle.