Studie k vyhodnocení dopadu Apremilastu na výsledky zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) u dospělých s psoriatickou artritidou (MOSAIC)

• CC-10004
• Otezla®

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky (ruka s větší zánětlivou zátěží oteklých kloubů a/nebo daktylitidy).

Synovitida, flexorová tenosynovitida a edém kostní dřeně byly hodnoceny od 0 (žádná/normální) do 3 (závažná) v každém kloubu. Celkové skóre synovitidy a tenosynovitidy se pohybuje od 0 do 36 a celkové skóre BME se pohybuje od 0 do 72, protože byly hodnoceny proximální i distální oblasti každého kloubu.

Složené skóre zánětu PsAMRIS se vypočítá jako: skóre BME + 2 × skóre synovitidy + 2 × skóre tenosynovitidy a pohybuje se od 0 (normální) do 216 (závažné). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí modelu smíšených účinků pro opakovaná měření (MMRM) se změnou od výchozí hodnoty jako závislou proměnnou; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky (ruka s větší zánětlivou zátěží oteklých kloubů a/nebo daktylitidy).

Synovitida, flexorová tenosynovitida a edém kostní dřeně byly hodnoceny od 0 (žádná/normální) do 3 (závažná) v každém kloubu. Celkové skóre synovitidy a tenosynovitidy se pohybuje od 0 do 36 a celkové skóre BME se pohybuje od 0 do 72, protože byly hodnoceny proximální i distální oblasti každého kloubu.

Složené skóre zánětu PsAMRIS se vypočítá jako: skóre BME + 2 × skóre synovitidy + 2 × skóre tenosynovitidy a pohybuje se od 0 (normální) do 216 (závažné). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí MMRM se změnou od výchozí hodnoty jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky (ruka s větší zánětlivou zátěží oteklých kloubů a/nebo daktylitidy).

Synovitida a edém kostní dřeně byly každý hodnoceny od 0 (žádný/normální) do 3 (závažný) v každém kloubu. Celkové skóre pro synovitidu se pohybuje od 0 do 36 a celkové skóre pro BME se pohybuje od 0 do 72, protože se hodnotí v proximálních i distálních oblastech každého kloubu.

Složené skóre PsAMRIS BME a synovitidy se vypočítá jako: skóre BME + 2 × skóre synovitidy. Skóre se pohybuje od 0 (normální) do 144 (těžké). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován s použitím MMRM včetně změny od výchozí hodnoty složeného skóre BME a synovitidy jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky.

Synovitida, flexorová tenosynovitida a edém kostní dřeně byly hodnoceny od 0 (žádná/normální) do 3 (závažná) v každém kloubu. Periartikulární zánět byl hodnocen 0 (nepřítomný) nebo 1 (přítomný) samostatně u volárních a dorzálních aspektů stejných 12 kloubů. Skóre synovitidy a tenosynovitidy se pohybuje od 0 do 36, skóre BME je od 0 do 72 a skóre periartikulárního zánětu je od 0 do 24.

Celkové skóre zánětu PsAMRIS se vypočítá jako: skóre BME + 2 × skóre synovitidy + 2 × skóre tenosynovitidy + 3 × periartikulární zánět a pohybuje se od 0 (normální) do 288 (závažné). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí MMRM se změnou od výchozího skóre jako závislou proměnnou; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

Edém kostní dřeně (BME) je nahromadění tekutiny uvnitř kostí. Skórovací systém OMERACT PsAMRIS hodnotí BME v proximálních a distálních oblastech MCP, PIP a DIP kloubů prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky. BME se hodnotí na stupnici 0-3 na základě podílu kosti s edémem ve srovnání s posuzovaným objemem kosti (kloubní povrch do hloubky 1 cm), posuzováno na všech dostupných snímcích; kde 0: žádný edém; 1: 1-33 % kostního edému; 2: 34-66 % kostního edému; 3: 67-100 % kostního edému. Celkové skóre se pohybuje od 0 (žádné) do 72 (závažné). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí MMRM se změnou od výchozího skóre BME jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky (ruka s větší zánětlivou zátěží oteklých kloubů a/nebo daktylitidy).

Synovitida je zánět synoviální membrány, pojivové tkáně, která vystýlá vnitřek kloubu.

Synovitida byla hodnocena od 0 do 3 v MCP, PIP a DIP kloubech prstů 2 až 5 (celkem 12 kloubů), kde skóre 0 je normální a skóre 1 je mírné, 2 je střední a 3 je těžké. Celkové skóre synovitidy se pohybuje od 0 (normální) do 36 (závažné). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí MMRM včetně změny od výchozí hodnoty ve skóre synovitidy jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky (ruka s větší zánětlivou zátěží oteklých kloubů a/nebo daktylitidy).

Tenosynovitida je zánět ochranného pláště (synoviální membrány), který obklopuje šlachy.

Flexorová tenosynovitida byla hodnocena od 0 do 3 v MCP, PIP a DIP kloubech prstů 2 až 5 (celkem 12 kloubů), kde skóre 0 není žádné; 1: < 1/2 tloušťky šlachy; 2: ≥ 1/2 a < 1 tloušťka šlachy; 3: ≥ 1 tloušťka předpínací výztuže. Celkové skóre tenosynovitidy se pohybuje od 0 (žádná) do 36 (závažná). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí MMRM včetně změny od výchozí hodnoty ve skóre tenosynovitidy jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky (ruka s větší zánětlivou zátěží oteklých kloubů a/nebo daktylitidy).

Periartikulární zánět označuje zánět tkání obklopujících kloub, včetně periostu a úponů, ale ne šlachových pochev.

Periartikulární zánět byl hodnocen 0 (nepřítomný) nebo 1 (přítomný) samostatně ve volárních a dorzálních aspektech stejných 12 kloubních oblastí, jak bylo hodnoceno pro synovitidu a flexorovou tenosynovitidu. Skóre periartikulárního zánětu se pohybuje od 0 (nepřítomný) do 24 (přítomný ve všech kloubech). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento cílový bod byl analyzován pomocí MMRM včetně změny od výchozí hodnoty u periartikulárního zánětu jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí MCP, PIP a DIP klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky.

Kostní eroze (úbytek kosti) byla hodnocena v distální a proximální oblasti každého kloubu na stupnici od 0 do 10, na základě podílu erodované kosti ve srovnání s posuzovaným objemem kosti, kde 0 je žádná eroze; 1: 1-10 % kosti erodováno; 2: 11-20% atd. Celkové skóre eroze je od 0 (žádná) do 240 (závažná).

Kostní proliferace (abnormální tvorba kosti v periartikulární oblasti) byla hodnocena v každém kloubu jako 0 (nepřítomná) nebo 1 (přítomná). Celkové skóre proliferace je od 0 do 12 (přítomné ve všech kloubech) Celkové skóre poškození zahrnuje skóre eroze a proliferace kosti, vypočítané jako: skóre eroze + 20 × skóre proliferace kosti a pohybuje se od 0 (žádné) do 480 (nejhorší ). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí MMRM se základní hodnotou, typem skeneru a časem jako nezávislými proměnnými.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky.

Kostní eroze (úbytek kosti) byla hodnocena v distální a proximální oblasti každého kloubu na stupnici 0-10, na základě podílu erodované kosti ve srovnání s posuzovaným objemem kosti, posuzováno na všech dostupných snímcích: 0: žádná eroze ; 1: 1-10 % kosti erodováno; 2: 11-20% atd. Stanovený objem kosti je od kloubního povrchu (nebo jeho nejlépe odhadnuté polohy, pokud chybí) do hloubky 1 cm. Celkové skóre eroze se pohybuje od 0 (žádná) do 240 (závažná). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí MMRM se základní hodnotou, typem skeneru a časem jako nezávislými proměnnými.

PsAMRIS je validovaný skórovací systém MRI, který hodnotí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a distální interfalangeální klouby prstů 2 až 5 nejvíce postižené ruky.

Kostní proliferace (abnormální tvorba kosti v periartikulární oblasti, jako je úpon a napříč kloubem) byla hodnocena v každém kloubu jako 0 (nepřítomný) nebo 1 (přítomný). Celkové skóre proliferace se pohybuje od 0 (žádné) do 12 (přítomné ve všech kloubech). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Tento koncový bod byl analyzován pomocí MMRM se základní hodnotou, typem skeneru a časem jako nezávislými proměnnými.

c-DAPSA je měřítkem aktivity onemocnění PsA, spojené s funkčními a strukturálními výsledky.

C-DAPSA se vypočítá jako součet následujících měření:

• Počet spojů nabídky 68 (TJC68);
• Počet oteklých kloubů 66 (SJC66);
• Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem měřené na numerické hodnotící stupnici (NRS) od 0 (neaktivní) do 10 (velmi aktivní); a
• Bolest měřená na NRS od 0 (žádná) do 10 (nejhorší představitelná bolest).

Skóre c-DAPSA se pohybuje od 0 do 154, kde vyšší skóre ukazuje na větší aktivitu onemocnění. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Entezitida je zánět míst, kde se šlachy nebo vazy vkládají do kosti. SPARCC Enthesitis Index hodnotí 16 unikátních míst z hlediska citlivosti zaznamenané jako přítomné (1) nebo nepřítomné (0) v celkovém rozsahu skóre 0 až 16. Vyšší počet představuje větší zátěž entezitidou. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Preexistující entezopatie byla definována jako výchozí skóre SPARCC vyšší než 0.

LEI je ověřeným nástrojem pro hodnocení entezitidy u pacientů s PsA. Citlivost byla hodnocena na 6 místech úponu šlachy (laterální epikondyl vlevo a vpravo, mediální kondyl femuru vlevo a vpravo a úpon Achillovy šlachy vlevo a vpravo). Citlivost byla zaznamenána buď jako přítomná (1) nebo nepřítomná (0) pro každé ze 6 míst, pro celkový rozsah skóre 0 až 6. Vyšší počet představuje větší zátěž entezitidou. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Preexistující entezopatie byla definována jako výchozí skóre LEI vyšší než 0.

Daktylitida je charakterizována otokem celého prstu nebo nohy. Daktylitida byla hodnocena pomocí Leeds Dactylitis Index (LDI). LDI měří poměr obvodu postiženého prstu k obvodu prstu na opačné ruce nebo noze s použitím minimálního rozdílu 10 % k definování daktylického prstu. Poměr obvodu se násobí skóre něžnosti od 0 do 3, kde 0 = žádná něžnost, 1 = něžná, 2 = něžná a škubnout, 3 = něžná a stáhnout se. Skóre daktylitidy je součtem jednotlivých skóre pro každou číslici, kde 0 znamená žádnou daktylitidu a vyšší skóre znamená horší daktylitidu. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Preexistující daktylitida je definována jako výchozí skóre LDI vyšší než 0.

Daktylitida je charakterizována otokem celého prstu nebo nohy. Daktylitida byla hodnocena pomocí Leeds Dactylitis Index (LDI). LDI měří poměr obvodu postiženého prstu k obvodu prstu na opačné ruce nebo noze s použitím minimálního rozdílu 10 % k definování daktylického prstu. Poměr obvodu se násobí skóre něžnosti od 0 do 3, kde 0 = žádná něžnost, 1 = něžná, 2 = něžná a škubnout, 3 = něžná a stáhnout se). Skóre LDI je součtem jednotlivých skóre pro každou číslici, kde 0 není žádná daktylitida a vyšší skóre představuje horší daktylitidu.

Řešení daktylitidy je definováno jako skóre LDI 0 pro účastníky s daktylitidou (skóre LDI > 0) na začátku studie.

PASDAS je míra aktivity onemocnění odvozená z následujících proměnných:

• Globální hodnocení aktivity onemocnění lékařem a pacientem (hodnoceno na 0-10 NRS, poté vynásobeno 10)
• 68 nabídek společných počet
• 66 počet oteklých kloubů
• Krátký dotazník Form-36 (SF-36) souhrnné skóre fyzické složky (celkový zdravotní stav na stupnici od 0 do 100)
• Počet něžných daktylitid (každá číslice hodnocená jako citlivá daktylitida; celkové skóre 0–20)
• Leedsův index entezitidy (entezitida hodnocená na 6 místech; celkové skóre 0-6)
• Hladina C-reaktivního proteinu (CRP) (mg/l) Složené skóre je vážený index, který se pohybuje od 0 do 10, přičemž horší aktivita onemocnění představuje vyšší skóre. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Entezitida byla hodnocena celotělovou MRI podle skórovacího systému OMERACT MRI Whole-Body Score for Inflammation in Peripheral Joints and Entheses in Inflammatory Arthritis (MRI-WIPE). Třicet tři míst enteze bylo hodnoceno na zánět měkkých tkání (STI) a 34 míst na osteitidu, včetně ramene, pánve, kolen a chodidel, každé na stupnici od 0 (žádné) do 3 (závažné).

Skóre celkového zánětu periferní entezitidy se vypočítá sečtením všech skóre entezitidy (STI a osteitida) a pohybuje se od 0 do 201, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Koncové body WB-MRI byly analyzovány pomocí MMRM včetně změny od výchozí hodnoty jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

Zánět kloubu byl hodnocen celotělovou MRI podle skórovacího systému OMERACT MRI-WIPE. 83 periferních kloubů bylo hodnoceno na synovitidu a 96 míst na osteitidu v oblasti ramen, rukou, pánve, kolen a chodidel na semikvantitativní stupnici od 0 (žádná) do 3 (závažná).

Skóre zánětu periferního kloubu se vypočítá sečtením všech skóre kloubů (synovitida a osteitida) a pohybuje se od 0 do 537, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Koncové body WB MRI byly analyzovány pomocí MMRM včetně změny od výchozí hodnoty jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

Záněty v kloubech (artritida) a v úponech (entezitida) byly hodnoceny samostatně pro měkké tkáně (synovitida v kloubech, zánět měkkých tkání v úponech) a kost (osteitida) celotělovou MRI podle skórovacího systému OMERACT MRI-WIPE. Každá entéza a kloub byly hodnoceny na stupnici od 0 (žádné) do 3 (závažné).

Celkový index periferního zánětu je součtem skóre periferní entezitidy a indexu zánětu periferních kloubů a pohybuje se od 0 do 738, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Koncové body WB MRI byly analyzovány pomocí MMRM včetně změny od výchozí hodnoty jako závislé proměnné; základní hodnota, typ skeneru a čas jako nezávislé proměnné.

BASDAI je složené skóre založené na samostatně provedeném průzkumu šesti otázek, z nichž každá odpovídá na 0 až 10 NRS. Těchto 6 otázek hodnotí pět hlavních symptomů relevantních pro spondyloartropatii: 1) únava; 2) bolesti páteře; 3) bolest/otok periferních kloubů; 4) oblasti lokalizované citlivosti; 5a) závažnost ranní ztuhlosti po probuzení; 5b) trvání ranní ztuhlosti po probuzení.

Aby se každému z 5 příznaků přisoudila stejná váha, vezme se průměr ze dvou skóre týkajících se ranní ztuhlosti (otázky 5 a 6). Konečné skóre BASDAI se vypočítá jako průměr 5 položek. Skóre BASDAI se pohybuje od 0 do 10, přičemž vyšší skóre odráží větší aktivitu onemocnění. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

BASDAI byl analyzován u účastníků, u kterých výzkumník usoudil, že mají spondylitidu PsA a se skóre BASDAI položka 2 ≥ 4 na začátku).

PsAID se skládá z 12 fyzických a psychologických oblastí: bolest, únava, kůže, práce a/nebo volnočasové aktivity, funkce, nepohodlí, spánek, zvládání, úzkost, rozpaky a/nebo stud, společenský život a deprese.

Každá doména je hodnocena na NRS od 0 do 10. Konečné skóre je odvozeno jako vážený součet skóre každé domény dělený 20 a má rozsah od 0 (nejlepší stav) do 10 (nejhorší stav). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

TEAE je jakákoli nežádoucí příhoda (AE), která začala nebo se zhoršila při první dávce apremilastu nebo po ní a nejpozději do 28 dnů po poslední dávce.

Závažná nežádoucí příhoda je jakákoli AE vyskytující se při jakékoli dávce, která:

• Výsledkem byla smrt;
• Byl život ohrožující;
• Požadovaná hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace;
• Výsledkem je trvalé nebo významné postižení/neschopnost;
• byla vrozená anomálie/vrozená vada;
• Představoval důležitou lékařskou událost.

U každé AE zkoušející vyhodnotil závažnost/intenzitu příhody jako mírnou, střední nebo závažnou (symptomy způsobující vážné nepohodlí/bolest, narušující každodenní aktivity a vyžadující lékařskou, chirurgickou nebo medikamentózní terapii). Vyšetřovatel také posoudil, zda je u každé události podezření, že souvisí se studovaným lékem, na základě toho, zda existují důkazy naznačující kauzální vztah.