Badanie oceniające wpływ apremilastu na wyniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów (MOSAIC)

• CC-10004
• Otezla®

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki (ręki z większym obciążeniem zapalnym w postaci obrzękniętych stawów i/lub zapalenia palców).

Zapalenie błony maziowej, zapalenie pochewki ścięgna zginacza i obrzęk szpiku kostnego oceniano w skali od 0 (brak/normalny) do 3 (ciężki) w każdym stawie. Całkowity wynik dla zapalenia błony maziowej i pochewki ścięgna wynosi od 0 do 36, a całkowity wynik dla BME wynosi od 0 do 72, ponieważ oceniano zarówno proksymalne, jak i dystalne obszary każdego stawu.

Złożony wynik zapalenia PsAMRIS jest obliczany jako: wynik BME + 2 × wynik zapalenia błony maziowej + 2 × wynik zapalenia pochewki ścięgna i mieści się w zakresie od 0 (normalny) do 216 (ciężki). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy analizowano przy użyciu modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów (MMRM) ze zmianą w stosunku do wartości początkowej jako zmienną zależną; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki (ręki z większym obciążeniem zapalnym w postaci obrzękniętych stawów i/lub zapalenia palców).

Zapalenie błony maziowej, zapalenie pochewki ścięgna zginacza i obrzęk szpiku kostnego oceniano w skali od 0 (brak/normalny) do 3 (ciężki) w każdym stawie. Całkowity wynik dla zapalenia błony maziowej i pochewki ścięgna wynosi od 0 do 36, a całkowity wynik dla BME wynosi od 0 do 72, ponieważ oceniano zarówno proksymalne, jak i dystalne obszary każdego stawu.

Złożony wynik zapalenia PsAMRIS jest obliczany jako: wynik BME + 2 × wynik zapalenia błony maziowej + 2 × wynik zapalenia pochewki ścięgna i mieści się w zakresie od 0 (normalny) do 216 (ciężki). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy analizowano przy użyciu MMRM ze zmianą od wartości wyjściowej jako zmienną zależną; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki (ręki z większym obciążeniem zapalnym w postaci obrzękniętych stawów i/lub zapalenia palców).

Zapalenie błony maziowej i obrzęk szpiku kostnego oceniano od 0 (brak/normalny) do 3 (ciężki) w każdym stawie. Całkowity wynik dla zapalenia błony maziowej mieści się w zakresie od 0 do 36, a całkowity wynik dla BME wynosi od 0 do 72, ponieważ jest on oceniany zarówno w proksymalnych, jak i dystalnych obszarach każdego stawu.

Złożony wynik PsAMRIS dla BME i zapalenia błony maziowej oblicza się jako: wynik BME + 2 × wynik zapalenia błony maziowej. Wynik mieści się w zakresie od 0 (normalny) do 144 (ciężki). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy został przeanalizowany przy użyciu MMRM, w tym zmiany złożonego wyniku BME i zapalenia błony maziowej w stosunku do wartości początkowej jako zmiennej zależnej; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki.

Zapalenie błony maziowej, zapalenie pochewki ścięgna zginaczy i obrzęk szpiku kostnego oceniano od 0 (brak/normalny) do 3 (ciężki) w każdym stawie. Zapalenie okołostawowe oceniono na 0 (brak) lub 1 (obecność) oddzielnie w części dłoniowej i grzbietowej tych samych 12 stawów. Punktacja dla zapalenia błony maziowej i pochewki ścięgna wynosi od 0 do 36, BME od 0 do 72, a zapalenie okołostawowe od 0 do 24.

Całkowity wynik zapalenia PsAMRIS oblicza się jako: wynik BME + 2 × wynik zapalenia błony maziowej + 2 × wynik zapalenia pochewki ścięgna + 3 × stan zapalny okołostawowy i mieści się w zakresie od 0 (normalny) do 288 (ciężki). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy analizowano przy użyciu MMRM ze zmianą w stosunku do wyniku wyjściowego jako zmienną zależną; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

Obrzęk szpiku kostnego (BME) to nagromadzenie płynu w kościach. System punktacji OMERACT PsAMRIS ocenia BME w proksymalnych i dystalnych obszarach stawów MCP, PIP i DIP palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki. BME ocenia się w skali 0-3 na podstawie proporcji kości z obrzękiem w stosunku do ocenianej objętości kości (powierzchnia stawowa do głębokości 1 cm), ocenianej na wszystkich dostępnych obrazach; gdzie 0: brak obrzęku; 1: 1-33% obrzęku kości; 2: 34-66% obrzęku kości; 3: 67-100% obrzęku kości. Ogólny wynik waha się od 0 (brak) do 72 (poważne). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy analizowano przy użyciu MMRM ze zmianą wyniku BME w stosunku do wartości początkowej jako zmienną zależną; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki (ręki z większym obciążeniem zapalnym w postaci obrzękniętych stawów i/lub zapalenia palców).

Zapalenie błony maziowej to zapalenie błony maziowej, tkanki łącznej wyściełającej wnętrze stawu.

Zapalenie błony maziowej oceniano od 0 do 3 w stawach MCP, PIP i DIP palców od 2 do 5 (w sumie 12 stawów), gdzie wynik 0 jest prawidłowy, a wynik 1 oznacza łagodny, 2 – umiarkowany, a 3 – ciężki. Ogólny wynik zapalenia błony maziowej mieści się w zakresie od 0 (normalny) do 36 (ciężki). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy analizowano przy użyciu MMRM, w tym zmiany wyniku zapalenia błony maziowej w stosunku do wartości początkowej jako zmiennej zależnej; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki (ręki z większym obciążeniem zapalnym w postaci obrzękniętych stawów i/lub zapalenia palców).

Zapalenie pochewki ścięgna to zapalenie pochewki ochronnej (błony maziowej), która otacza ścięgna.

Zapalenie pochewki ścięgna zginaczy oceniano od 0 do 3 w stawach MCP, PIP i DIP palców od 2 do 5 (w sumie 12 stawów), gdzie wynik 0 oznacza brak; 1: < 1/2 grubości ścięgna; 2: ≥ 1/2 i < 1 grubość ścięgna; 3: ≥ 1 grubość ścięgna. Ogólna ocena zapalenia pochewki ścięgna waha się od 0 (brak) do 36 (ciężkie). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy analizowano za pomocą MMRM, w tym zmianę wyniku zapalenia pochewki ścięgna w stosunku do wartości początkowej jako zmienną zależną; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki (ręki z większym obciążeniem zapalnym w postaci obrzękniętych stawów i/lub zapalenia palców).

Zapalenie okołostawowe odnosi się do zapalenia tkanek otaczających staw, w tym okostnej i przyczepów ścięgnistych, ale nie pochewek ścięgnistych.

Zapalenie okołostawowe oceniano jako 0 (brak) lub 1 (obecność) osobno w aspektach dłoniowych i grzbietowych tych samych 12 regionów stawowych, co oceniono pod kątem zapalenia błony maziowej i zapalenia pochewki ścięgna zginaczy. Wynik dla zapalenia okołostawowego mieści się w zakresie od 0 (brak) do 24 (obecność we wszystkich stawach). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy analizowano przy użyciu MMRM, w tym zmianę stanu zapalnego okołostawowego w stosunku do stanu wyjściowego jako zmienną zależną; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

PsAMRIS to zatwierdzony system punktacji MRI, który ocenia stawy MCP, PIP i DIP palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki.

Erozję kości (utratę kości) oceniano w dystalnych i proksymalnych obszarach każdego stawu w skali od 0 do 10, w oparciu o proporcję zniszczonej kości w porównaniu do ocenianej objętości kości, gdzie 0 oznacza brak erozji; 1: 1-10% zerodowanej kości; 2: 11-20% itd. Całkowita ocena erozji wynosi od 0 (brak) do 240 (poważna).

Proliferację kości (nieprawidłowe tworzenie kości w okolicy okołostawowej) oceniano w każdym stawie jako 0 (brak) lub 1 (obecność). Całkowity wynik proliferacji wynosi od 0 do 12 (obecny we wszystkich stawach). Wynik całkowitego uszkodzenia obejmuje ocenę erozji i proliferacji kości, obliczoną jako: Ocena erozji + 20 × ocena proliferacji kości i mieści się w zakresie od 0 (brak) do 480 (najgorsza ). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy został przeanalizowany przy użyciu MMRM z wartością bazową, typem skanera i czasem jako zmiennymi niezależnymi.

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki.

Erozję kości (ubytek kości) oceniano w dystalnych i proksymalnych obszarach każdego stawu w skali od 0 do 10, w oparciu o proporcję zniszczonej kości w porównaniu do ocenianej objętości kości, ocenianej na wszystkich dostępnych obrazach: 0: brak erozji ; 1: 1-10% zerodowanej kości; 2: 11-20% itd. Objętość kości oceniana jest od powierzchni stawowej (lub jej najlepiej oszacowanej pozycji w przypadku jej braku) do głębokości 1 cm. Całkowita ocena erozji waha się od 0 (brak) do 240 (poważna). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy został przeanalizowany przy użyciu MMRM z wartością bazową, typem skanera i czasem jako zmiennymi niezależnymi.

PsAMRIS to zwalidowany system punktacji MRI, który ocenia stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i międzypaliczkowe dalsze palców od 2 do 5 najbardziej dotkniętej chorobą ręki.

Proliferację kości (nieprawidłowe tworzenie kości w okolicy okołostawowej, na przykład w przyczepach ścięgnistych i w poprzek stawu) oceniano w każdym stawie jako 0 (brak) lub 1 (obecność). Całkowita ocena proliferacji mieści się w zakresie od 0 (brak) do 12 (obecność we wszystkich stawach). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Ten punkt końcowy został przeanalizowany przy użyciu MMRM z wartością bazową, typem skanera i czasem jako zmiennymi niezależnymi.

c-DAPSA jest miarą aktywności choroby PsA, związanej z wynikami funkcjonalnymi i strukturalnymi.

C-DAPSA oblicza się jako sumę następujących miar:

• Liczba połączeń przetargowych 68 (TJC68);
• Liczba obrzękniętych stawów 66 (SJC66);
• Ogólna ocena pacjenta pod kątem aktywności choroby mierzona w numerycznej skali ocen (NRS) od 0 (nieaktywna) do 10 (bardzo aktywna); oraz
• Ból mierzony w skali NRS od 0 (brak) do 10 (najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić).

Wynik c-DAPSA mieści się w zakresie od 0 do 154, gdzie wyższy wynik wskazuje na większą aktywność choroby. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Zapalenie przyczepów ścięgnistych to zapalenie miejsc, w których ścięgna lub więzadła przyczepiają się do kości. SPARCC Enthesitis Index ocenia 16 unikalnych miejsc pod kątem tkliwości zarejestrowanej jako obecna (1) lub nieobecna (0) dla ogólnego zakresu punktacji od 0 do 16. Wyższa liczba oznacza większe obciążenie zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Istniejącą wcześniej entezopatię zdefiniowano jako wyjściowy wynik SPARCC większy niż 0.

LEI jest zwalidowanym narzędziem do oceny zapalenia przyczepów ścięgnistych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Tkliwość oceniano w 6 miejscach przyczepu ścięgna (nadkłykcie boczne, lewy i prawy, kłykcie przyśrodkowe kości udowej, lewy i prawy oraz przyczep ścięgna Achillesa, lewy i prawy). Tkliwość rejestrowano jako obecną (1) lub nieobecną (0) dla każdego z 6 miejsc, dla ogólnego zakresu punktacji od 0 do 6. Wyższa liczba oznacza większe obciążenie zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Istniejącą wcześniej entezopatię zdefiniowano jako wyjściowy wynik LEI większy niż 0.

Dactylitis charakteryzuje się obrzękiem całego palca lub stopy. Zapalenie palców oceniano za pomocą Leeds Dactylitis Index (LDI). LDI mierzy stosunek obwodu dotkniętego palca do obwodu palca przeciwnej dłoni lub stopy, wykorzystując minimalną różnicę 10% do zdefiniowania cyfry daktylitycznej. Stosunek obwodu jest mnożony przez wynik tkliwości od 0 do 3, gdzie 0 = brak tkliwości, 1 = tkliwość, 2 = tkliwość i krzywienie, 3 = tkliwość i wycofanie się. Wynik zapalenia palców jest sumą indywidualnych wyników dla każdej cyfry, gdzie 0 oznacza brak zapalenia palców, a wyższe wyniki oznaczają gorsze zapalenie palców. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Istniejące wcześniej zapalenie palców definiuje się jako wyjściowy wynik LDI większy niż 0.

Dactylitis charakteryzuje się obrzękiem całego palca lub stopy. Zapalenie palców oceniano za pomocą Leeds Dactylitis Index (LDI). LDI mierzy stosunek obwodu dotkniętego palca do obwodu palca przeciwnej dłoni lub stopy, wykorzystując minimalną różnicę 10% do zdefiniowania cyfry daktylitycznej. Stosunek obwodu mnoży się przez wynik tkliwości od 0 do 3, gdzie 0 = brak tkliwości, 1 = tkliwość, 2 = tkliwość i skrzywienie, 3 = tkliwość i wycofanie się). Wynik LDI jest sumą indywidualnych wyników dla każdej cyfry, gdzie 0 oznacza brak zapalenia palców, a wyższe wyniki oznaczają gorsze zapalenie palców.

Ustąpienie zapalenia palców definiuje się jako wynik LDI równy 0 dla uczestników z zapaleniem palców (wynik LDI > 0) na początku badania.

PASDAS jest miarą aktywności choroby wyprowadzoną z następujących zmiennych:

• Ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza i pacjenta (oceniana w skali NRS 0-10, następnie mnożona przez 10)
• 68 ofert przetargowych
• Liczba obrzękniętych stawów wynosi 66
• Kwestionariusz Short Form-36 (SF-36) sumaryczny wynik komponentu fizycznego (ogólny stan zdrowia w skali od 0-100)
• Liczba tkliwych palców (każda cyfra oceniana pod kątem tkliwego zapalenia palców; łączny wynik 0-20)
• Indeks zapalenia przyczepów ścięgnistych Leeds (zapalenie przyczepów ścięgnistych oceniane w 6 miejscach; całkowity wynik 0-6)
• Poziom białka C-reaktywnego (CRP) (mg/l) Złożony wynik jest wskaźnikiem ważonym, który mieści się w zakresie od 0 do 10, przy czym gorsza aktywność choroby jest reprezentowana przez wyższe wyniki. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Zapalenie przyczepów ścięgnistych oceniano za pomocą MRI całego ciała zgodnie z systemem punktacji OMERACT MRI Whole-Body Score for Inflammation in Peripheral Joints and Entheses in Inflammatory Arthritis (MRI-WIPE). Trzydzieści trzy miejsca przyczepów ścięgnistych oceniono pod kątem zapalenia tkanek miękkich (STI) i 34 miejsc pod kątem zapalenia kości, w tym barku, miednicy, kolan i stóp, każde w skali od 0 (brak) do 3 (ciężkie).

Całkowity wynik zapalenia przyczepów ścięgnistych obwodowych oblicza się, sumując wszystkie wyniki zapalenia przyczepów ścięgnistych (zapalenie przenoszone drogą płciową i zapalenie kości) i mieści się w zakresie od 0 do 201, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większą ciężkość choroby. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Punkty końcowe WB-MRI analizowano przy użyciu MMRM, w tym zmiany od wartości początkowej jako zmiennej zależnej; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

Zapalenie stawów oceniano za pomocą MRI całego ciała zgodnie z systemem punktacji OMERACT MRI-WIPE. Osiemdziesiąt trzy stawy obwodowe oceniono pod kątem zapalenia błony maziowej i 96 miejsc pod kątem zapalenia kości barku, dłoni, miednicy, kolan i stóp w półilościowej skali od 0 (brak) do 3 (ciężkie).

Wynik Zapalenia Stawów Obwodowych jest obliczany poprzez zsumowanie wszystkich wyników dla stawów (zapalenie błony maziowej i zapalenie kości) i mieści się w zakresie od 0 do 537, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większą ciężkość choroby. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Punkty końcowe WB MRI analizowano przy użyciu MMRM, w tym zmiany od wartości początkowej jako zmiennej zależnej; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

Zapalenie stawów (artretyzm) i przyczepów ścięgnistych (zapalenie przyczepów ścięgnistych) oceniano osobno dla tkanek miękkich (zapalenie błony maziowej stawów, zapalenie tkanek miękkich przyczepów ścięgnistych) i kości (zapalenie kości) za pomocą rezonansu magnetycznego całego ciała zgodnie z systemem punktacji OMERACT MRI-WIPE. Każdą przyczepę ścięgnistą i staw oceniano w skali od 0 (brak) do 3 (ciężki).

Całkowity wskaźnik zapalenia obwodowego jest sumą wyników wskaźnika zapalenia przyczepów ścięgnistych obwodowych i zapalenia stawów obwodowych i mieści się w zakresie od 0 do 738, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większą ciężkość choroby. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Punkty końcowe WB MRI analizowano przy użyciu MMRM, w tym zmiany od wartości początkowej jako zmiennej zależnej; wartość linii bazowej, typ skanera i czas jako zmienne niezależne.

BASDAI to złożony wynik oparty na samodzielnie przeprowadzonej ankiecie składającej się z sześciu pytań, z odpowiedziami na każde w skali od 0 do 10 NRS. Sześć pytań ocenia pięć głównych objawów związanych ze spondyloartropatią: 1) zmęczenie; 2) ból kręgosłupa; 3) ból/obrzęk stawów obwodowych; 4) obszary zlokalizowanej tkliwości; 5a) nasilenie sztywności porannej po przebudzeniu; 5b) czas trwania sztywności porannej po przebudzeniu.

Aby nadać każdemu z 5 objawów równą wagę, przyjmuje się średnią z dwóch wyników odnoszących się do porannej sztywności (pytania 5 i 6). Końcowy wynik BASDAI jest obliczany jako średnia z 5 pozycji. Wynik BASDAI mieści się w zakresie od 0 do 10, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większą aktywność choroby. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Badanie BASDAI zostało przeanalizowane u uczestników uznanych przez badacza za chorych na łuszczycowe zapalenie stawów kręgosłupa iz punktacją BASDAI pozycja 2 ≥ 4 na początku badania).

PsAID składa się z 12 domen fizycznych i psychicznych: ból, zmęczenie, skóra, praca i/lub wypoczynek, funkcjonowanie, dyskomfort, sen, radzenie sobie, niepokój, zakłopotanie i/lub wstyd, życie towarzyskie i depresja.

Każda domena jest oceniana na NRS od 0 do 10. Wynik końcowy jest obliczany jako suma ważona wyniku każdej domeny, podzielona przez 20 i ma zakres od 0 (najlepszy status) do 10 (najgorszy status). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

TEAE to każde zdarzenie niepożądane (AE), które rozpoczęło się lub nasiliło po podaniu pierwszej dawki apremilastu i nie później niż 28 dni po podaniu ostatniej dawki.

Poważnym zdarzeniem niepożądanym jest każdy AE występujący przy dowolnej dawce, który:

• Spowodowało śmierć;
• zagrażał życiu;
• Konieczność hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji;
• Spowodowało trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność;
• Czy była wrodzona anomalia/wada wrodzona;
• Stanowiła ważne wydarzenie medyczne.

Dla każdego AE badacz ocenił ciężkość/intensywność zdarzenia jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie (objawy powodujące silny dyskomfort/ból, zakłócające codzienne czynności i wymagające terapii medycznej, chirurgicznej lub farmakologicznej). Badacz ocenił również, czy każde zdarzenie było podejrzewane o związek z badanym lekiem na podstawie tego, czy istniały dowody sugerujące związek przyczynowy.