- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT04157894
Uusien verkkojen malarian ehkäisyvaikutuksen arvioiminen: Havaintoanalyysit Burkina Fason pilotoidun uuden verkkojakelun aikana saatujen todisteiden arvioimiseksi
Hyönteismyrkkyillä käsiteltyjen sänkyverkkojen (ITN) käyttö on osaltaan vähentänyt malariatapauksia ja kuolemia huomattavasti. Tätä edistystä uhkaa hyttyspopulaatioissa yleisesti käytettyjen hyönteismyrkkyjen lisääntyvä vastustuskyky. Äskettäin kehitetyt, seuraavan sukupolven ITN:t, joissa käytetään kahta hyönteismyrkkyä tai hyönteismyrkkysynergistiä ja hyönteismyrkkyä, ovat tehokkaita vastustuskykyisiä hyttysiä vastaan, mutta näiden verkkojen laajamittainen käyttöönotto on ollut hidasta korkeampien kustannusten ja laajojen poliittisten suositusten tukemisen puutteen vuoksi.
Tämä havainnointitutkimus tehdään seuraavan sukupolven ITN:iden pilottijakelun yhteydessä ja kerää kolmen vuoden ajalta tietoa niiden entomologisista ja epidemiologisista vaikutuksista sekä antropologisista tekijöistä, jotka vaikuttavat niiden käyttöön ja käyttöön. Tiedonkeruu tapahtuu kolmella alueella: yksi saa kaksivaikutteisia ITN:itä, Interceptor® G2 (BASF), toinen saa tavallista pyretroidista pitkäkestoista hyönteismyrkkyverkkoa (LLIN), Interceptor® (BASF) ja yksi saa PermaNet®3.0 ( Vestergaard) LLIN, joka sisältää hyönteismyrkkyä ja hyönteismyrkkysynergistiä. Tietoja kerätään malarian vektorin bionomiikasta, tautien epidemiologiasta ja ihmisten käyttäytymisestä, jotta voidaan paremmin osoittaa seuraavan sukupolven ITN:iden kansanterveysarvo ja tukea lahjoittajia, poliittisia päättäjiä ja kansallisia malarian torjuntaohjelmia heidän ITN:n päätöksenteossa ja suunnittelussa. prosessit.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2018 maailman malariaraportin mukaan vuonna 2017 maailmassa todettiin 219 miljoonaa malariatapausta, mikä johti 435 000 kuolemaan, joista 93 % tapahtui Afrikassa. Vaikka tämä on huomattava parannus vuoteen 2000 verrattuna, sillä malariakuolemat ovat vähentyneet 40 prosenttia Afrikassa, ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden laskusuuntaukset pysähtyivät vuosien 2015 ja 2017 välillä. Tämä äskettäinen epäonnistuminen kovalla työllä saavutetun edistyksen ylläpitämisessä, saati nopeuttaa edistymistä kohti tuhoamista, on kolmen viime vuoden aikana saanut WHO:n kuvailemaan maailmanlaajuista malarian torjuntaa tienhaarassa, vaatien lisärahoitusta ja korostamaan tarvetta kehittää malariaa. , optimoida ja ottaa käyttöön uusia työkaluja malarian torjuntaan.
Riskiväestön yleinen kattavuus malarialevittäjän torjuntatoimenpiteillä – ensisijaisesti hyönteismyrkkyillä käsitellyillä verkoilla (ITN) ja sisätilojen jäännösruiskutuksella (IRS) – malariaendeemisissä maissa on maailmanlaajuinen ja kansallinen prioriteetti, koska sillä on perustavanlaatuinen merkitys malarian torjunnassa ja hävittämisessä. Valitettavasti näiden työkalujen tehokkuutta uhkaa pyretroidiresistenssin ilmaantuminen ja leviäminen keskeisissä hyttyspopulaatioissa, joita on nyt raportoitu yli 85 %:ssa kaikista malariaa sairastavista maista ja joka muodostaa merkittävän riskin näiden työkalujen tulevalle vaikutukselle. Uudet todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että hyttyskuolleisuuden lisääminen - ja siten malarian leviämisen jatkaminen - on mahdollista alueilla, joilla on pyretroidiresistenssi, ottamalla käyttöön uusia hyönteismyrkkyvalmisteita IRS- ja ITN:itä varten. Esimerkiksi Protopopoff et ai. osoitti Tansaniassa, että LLIN:ien jakautuminen piperonyylibutoksidin (PBO) ja pyretroidin kanssa vähensi malarian esiintyvyyttä 13 % verrattuna tavalliseen pelkän pyretroidin LLIN-jakaumaan (42 % vs. 29 %; p=0,0011), ja Tiono et ai. Burkina Fasossa, osoitti, että kahden aktiivisen ainesosan ITN:n jakautuminen vähensi kliinistä malarian ilmaantuvuutta 22 % (Incidence Rate Ratio = 0,88; p = 0,04) ja mahdollisesti tarttuvia hyttysten pistoja 51 % (entomologinen rokotussuhde = 0,49; p
Vaikka on näyttöä siitä, että standardit LLIN:t voivat edelleen tarjota tehokkaan henkilökohtaisen suojan tavallisille verkon käyttäjille alueilla, joilla on resistenttejä vektoripopulaatioita, on kehitetty uusia ITN-luokkia, jotka on kehitetty toimimaan pyretroidiresistenttejä hyttysiä vastaan. Varhaiset tutkimukset ja mallinnus viittaavat siihen, että ne saattavat tarjoavat erinomaisen suojatehon malariaa vastaan alueilla, joilla on pyretroideille vastustuskykyisiä vektoreita. Pääsyä näihin uusiin vastustuskyvyn rikkoviin ITN-verkkoihin rajoittaa tehokkuustietojen tarve politiikkasuositusten jatkamista varten, korkeat hinnat, kustannustehokkuuden puute verrattuna pelkkään pyretroideihin perustuviin LLINeihin ja tästä johtuva heikko kysyntä epävarmilla markkinoilla. Interceptor® G2 (IG2) (BASF), uudentyyppinen ITN, joka koostuu kahdesta aktiivisesta ainesosasta, mukaan lukien pyretroidin (alfa-sypermetriinin) ja pyrrolin (kloorifenapyrin) hyönteismyrkkyjen seos, on äskettäin saavuttanut WHO:n esivalintaluettelon, joka osoittaa, että se toimii vain pyretroideja sisältäviltä LLIN:iltä vaadittavat kynnysarvot, eikä sillä ole tunnettuja erityisiä sivuvaikutuksia. Vaikka IG2 ITN on myöhemmin rekisteröity ja hyväksytty käytettäväksi Burkina Fasossa tämän WHO:n luettelon perusteella, Malaria Vector Control Advisory Groupin ohjeiden mukaan kahden vaikuttavan aineen ITN:t tarvitsevat lisää epidemiologisia todisteita, ennen kuin niille annetaan suosituksia. vain pyretroideihin LLIN:iin tietyissä asetuksissa.
Global Fund ja Unitaid ovat kehittäneet markkinoiden muotoiluohjelman IG2:lle ja muille ITN:ille uusilla hyönteismyrkkyvalmisteilla. Projekti tuottaa todisteita IG2:n tehokkuudesta kahdessa satunnaistetussa kontrollitutkimuksessa, jotka suoritetaan Beninissä ja Tansaniassa. Lisäksi tämän ohjelman kautta nämä seuraavan sukupolven ITN:t asetetaan maiden saataville, jotta ne voidaan sisällyttää kansallisiin jakeluohjelmiinsa pilottijakeluina, joiden tavoitteena on määrittää todellista tehokkuutta ja kustannustehokkuutta eri yhteyksissä. Burkina Fasossa tapahtuvan IG2:n pilottijakelun lisäksi kolme muuta maata pilotoivat IG2:ita osana New Nets -projektia: Mali, Mosambik ja Ruanda. Tämä tutkimus hyödyntää näitä pilottijakaumia uusien ITN-verkkojen kustannustehokkuuden ymmärtämiseksi valituissa olosuhteissa. Burkina Fason NMCP päätti Global Fundin kanssa käydyn keskustelun sisällyttää IG2 ITN:t tulevaan vuoden 2019 joukkojakelukampanjaan. Tämä tutkimus kattaa tietojen keräämisen IG2 ITN:iden kansanterveysvaikutusten määrittämiseksi Burkina Fasossa verrattuna sivustoihin, jotka saavat tavallisia vain pyretroideja sisältäviä LLIN:itä tai PBO LLINeja joukkokampanjan aikana. Tämän tutkimuksen tavoitteena on ymmärtää paremmin Burkina Fason IG2 ITN -verkkojen tehokkuutta ja kustannustehokkuutta sekä kerätä tietoa ITN-verkkojen käyttöönotosta yhteisössä. Tulevan pilottitoteutuksen aikana entomologisia, epidemiologisia ja antropologisia tietoja kerätään enintään kolmelta opintopiiriltä, joista yksi saa IG2 ITN:t, yksi vertailupiiri, joka saa standardin LLIN-tunnukset ja yksi ylimääräinen vertailupiiri, joka saa PBO LLIN:t. Tiedot analysoidaan ja tulokset levitetään NMCP:n, avunantajien, poliittisten päättäjien ja muiden kansallisten ja alueellisten sidosryhmien tukemiseksi ITN:n päätöksenteko- ja suunnitteluprosesseissa.
Osana New Nets Project -aloitetta, jolla pyritään katalysoimaan seuraavan sukupolven ITN-verkkojen markkinoilletuloa, Burkina Faso pilotoi seuraavan sukupolven ITN-verkkojen käyttöönottoa valituilla alueilla, joissa tehostettuja valvontatoimia käytetään havaintojen vaikutusanalyysien tukemiseen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tarjota kansallisille malariavalvontaohjelmille (NMCP), kansainvälisille lahjoittajille ja muille keskeisille sidosryhmille todisteita seuraavan sukupolven ITN:ien vaikutuksesta malariataakkaan. Kansallinen valvontaohjelma teki kansainvälisten avunantajien tuella päätöksen siitä, minkä tyyppisiä ITN:itä jaettaisiin ja mihin niitä jaetaan. Nämä ITN:t ovat käyneet läpi maan asianmukaisen rekisteröintiprosessin ennen niiden ostamista ja toimittamista maassa. Tämä havainnointitutkimus on opportunistinen siinä mielessä, että siinä hyödynnetään kansallisen ohjelman päätöstä jakaa eri ITN:t (standardi ja seuraavan sukupolven) eri alueille arvioidakseen niiden vaikutusta malariataakkaan.
Näillä alueilla kerätään epidemiologista, entomologista ja antropologista tietoa ensisijaisena tavoitteena arvioida seuraavan sukupolven ITN-verkkojen käyttöönoton tehokkuutta ja kustannustehokkuutta. Jokainen komponentti pyrkii erityisesti:
- Epidemiologinen komponentti – mittaa uusien IG2 ITN:iden, standardien LLIN:ien ja PBO LLIN:ien epidemiologisia vaikutuksia todellisissa käyttöönottoskenaarioissa havainnointitutkimuksilla. Näissä tutkimuksissa verrataan (1) malariatapausten ilmaantuvuuden trendejä, jotka on passiivisesti raportoitu kansalliselle terveydenhuoltojärjestelmälle (passiivinen tapausten havaitseminen, PCD) ja (2) malariatartuntojen esiintyvyys mitattuna pikadiagnostiikkatesteillä (RDT) 6–59 kuukauden ikäisillä lapsilla. vuotuisista poikkileikkaustutkimuksista levityshuippujen aikana.
- Entomologinen komponentti – arvioi IG2 ITN:iden vaikutusta vektoripopulaatioihin ja puremisnopeuksiin verrattuna standardi- ja PBO LLIN:eihin kansallisten hyttysvalvontatietojen avulla, jotka mittaavat lajikohtaisia (1) aikuisten vektoritiheyden suuntauksia (2) ihmisten laskeutumiseen sisä- ja ulkotiloihin. määrät (3) arvioidut entomologiset rokotusnopeudet ja (4) hyönteisten torjunta-aineresistenssimallit.
- Antropologinen komponentti – kartoita IG2 LLIN:ien vaikutuksen sosiaaliset tekijät ja määritä tartuntariski, joka määritellään hyttysen verensyöttöriskin ja ihmisen toiminnan, joka ei ole ITN:n suojan piirissä, leikkauspisteenä keräämällä todisteita LLIN:n ottamisesta ja käytöstä. Luotettavan tiedon keräämisestä tällaisista malleista sekä sisällä että ulkona tulee siten olennainen osa ITN-pilottien arviointia sekä mallintamisen että vaikutusten kontekstuaalisen analyysin kannalta.
- Kustannus- ja kustannustehokkuuskomponentti – arvioi IG2 ITN:iden kustannuksia ja kustannustehokkuutta Lounais-Burkina Fasossa tuotteen hintaa, toimitus- ja käyttöönottokustannuksia sekä tuotteen tehokkuutta koskevien tietojen perusteella tämän epidemiologisen osan aikana mitattujen tapausten ilmaantuvuuden perusteella. opiskella. Lisäksi keskimääräiset kustannukset tapausta kohden, jotka voidaan välttää muissa yhteyksissä, mallinnetaan ja sisällytetään kustannustehokkuusarviointiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Ouagadougou, Burkina Faso, 01 BP 2208
- Centre national de recherche et de formation sur le paludisme
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Passiivinen tiedonkeruu: Kaikki epäillyt malariatapaukset (kuumeet), jotka ilmoittavat itsestään kansalliselle terveydenhuoltojärjestelmälle ja jotka lasketaan piirin terveydenhuoltojärjestelmiin.
Poikkileikkaustutkimus: Alueen kotitaloudet, joissa perheenjäsen kuuluu kohde-ikäryhmään.
- Kotitalouden asukkaat vierailivat.
- Kyselylomake: vanhempi tai huoltaja antaa kirjallisen suostumuksen (poikkileikkaus).
- Malariaseulonta: 6-59 kuukauden ikäinen lapsi yllä mainitusta suostumuksesta.
- Boksisukupuoliset henkilöt, jotka eivät kuulu haavoittuviin luokkiin (kognitiiviset vammaiset tai muut henkilöt, joiden täydellistä ja avointa suostumusta ei voida taata) (Avaininformanttihaastattelut, fokusryhmäkeskustelut ja osallistujien havainnot).
- 20-vuotiaat ja sitä vanhemmat henkilöt (avaininformanttihaastattelut, fokusryhmäkeskustelut, osallistujien havainnot).
- Molempien sukupuolten yksilöt iästä riippumatta (strukturoidut havainnot).
Poissulkemiskriteerit:
- Piirin ulkopuoliset asukkaat.
- Malariaseulonta: äskettäinen (yhden kuukauden sisällä) malariainfektio tai hoito malarialääkkeillä (poikkileikkaus).
- Vanhempia tai huoltajia, jotka eivät ole vielä saavuttaneet täysi-ikäisyyttä (20 vuotta) ja heidän lapsiaan, ei oteta mukaan suostumusta vaativaan opintotoimintaan.
- Haavoittuviin luokkiin kuuluvat henkilöt (avaininformanttihaastattelut, fokusryhmäkeskustelut, osallistujien havainnot).
- Henkilöt, jotka eivät halua ja/tai eivät pysty antamaan suostumusta (avaintietohaastattelut, fokusryhmäkeskustelut, osallistujien havainnot).
- Suostumisikää nuoremmat (20 vuotta) (avaininformanttihaastattelut, fokusryhmäkeskustelut, osallistujien havainnot)
- Kotitalouksien päät, jotka eivät halua ja/tai pysty antamaan suostumusta (strukturoidut havainnot)
- Henkilöt, jotka eivät halua tulla mukaan havaintoihin, suljetaan pois (strukturoidut havainnot)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Vakio LLIN
Tämä ryhmä saa Interceptor ITN:t joukkojakelukampanjan aikana.
|
Interceptor® (BASF) sisältää pyretroidihyönteismyrkkyä
Muut nimet:
|
|
Kloorifenapyr ITN
Tämä ryhmä saa Interceptor G2 ITN:t joukkojakelukampanjan aikana.
|
Interceptor® G2 (BASF) on ITN, joka sisältää kaksi vaikuttavaa ainetta: alfa-sypermetriinin, pyretroidihyönteisten torjunta-aineen, ja kloorifenapyrin, pyrrolihyönteisten torjunta-aineen.
Muut nimet:
|
|
Piperonyylibutoksidi LLIN
Tämä ryhmä saa PBO ITN:t joukkojakelukampanjan aikana.
|
PermaNet®3.0 (Vestergaard) sisältää deltametriiniä, pyretroidihyönteismyrkkyä, ja piperonyylibutoksidia, hyönteismyrkkysynergistiä.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kumulatiivinen malarian ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
Malarian ilmaantuvuus mitataan passiivisen tapauksen havaitsemisen avulla kunkin piirin terveydenhuoltolaitoksissa.
Tämä toimenpide ottaa huomioon oireelliset tapaukset, jotka ilmoittavat itsestään viralliselle terveydenhuoltojärjestelmälle.
|
Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vector lajikoostumus
Aikaikkuna: Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
Kaikki tautien torjunta- ja ehkäisykeskusten (CDCLT) ja ihmisten laskeutumiskeräyksien (HLC) aikana näytteitä otetut Anopheles-hyttyset tunnistetaan morfologisesti lajiryhmäkohtaisesti.
|
Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
|
Lajikohtaiset populaatiotiheydet
Aikaikkuna: Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
Perustuu CDCLT:n aikana otettuihin Anopheles-hyttysiin
|
Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
|
Pureva käytös
Aikaikkuna: Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
Perustuu CDCLT:n aikana otettuihin Anopheles-hyttysiin
|
Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
|
Arvioidut entomologiset rokotusmäärät
Aikaikkuna: Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
Perustuu CDCLT:n ja HLC:n aikana otettuihin Anopheles-hyttysiin
|
Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
|
Hyönteismyrkkyjen kestävyysprofiili
Aikaikkuna: Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
Kdr- ja ace-1-mutaatiotaajuuksien mittaus, WHO-putkien biotestit minimissä ja CDC-pullobiomääritykset hyönteismyrkkyresistenssin intensiteetin karakterisoimiseksi
|
Heinäkuusta 2019 joulukuuhun 2022 kuukausittain
|
|
Loisten esiintyvyys 6-59 kuukauden ikäisillä lapsilla
Aikaikkuna: Heinäkuu 2019, heinäkuu 2020, heinäkuu 2021, heinäkuu 2022
|
Levinneisyys on laskettu tartuntasesonkiaikana tehdyistä poikkileikkaustutkimuksista.
|
Heinäkuu 2019, heinäkuu 2020, heinäkuu 2021, heinäkuu 2022
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Joseph Wagman, PhD, PATH
- Päätutkija: Sagnon NFalé, MD, Centre national de recherche et de formation sur le paludisme
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Bhatt S, Weiss DJ, Cameron E, Bisanzio D, Mappin B, Dalrymple U, Battle K, Moyes CL, Henry A, Eckhoff PA, Wenger EA, Briet O, Penny MA, Smith TA, Bennett A, Yukich J, Eisele TP, Griffin JT, Fergus CA, Lynch M, Lindgren F, Cohen JM, Murray CLJ, Smith DL, Hay SI, Cibulskis RE, Gething PW. The effect of malaria control on Plasmodium falciparum in Africa between 2000 and 2015. Nature. 2015 Oct 8;526(7572):207-211. doi: 10.1038/nature15535. Epub 2015 Sep 16.
- Alonso P, Noor AM. The global fight against malaria is at crossroads. Lancet. 2017 Dec 9;390(10112):2532-2534. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33080-5. Epub 2017 Nov 29. No abstract available.
- Badolo A, Traore A, Jones CM, Sanou A, Flood L, Guelbeogo WM, Ranson H, Sagnon N. Three years of insecticide resistance monitoring in Anopheles gambiae in Burkina Faso: resistance on the rise? Malar J. 2012 Jul 16;11:232. doi: 10.1186/1475-2875-11-232.
- Bass C, Nikou D, Donnelly MJ, Williamson MS, Ranson H, Ball A, Vontas J, Field LM. Detection of knockdown resistance (kdr) mutations in Anopheles gambiae: a comparison of two new high-throughput assays with existing methods. Malar J. 2007 Aug 13;6:111. doi: 10.1186/1475-2875-6-111.
- Bayili K, N'do S, Namountougou M, Sanou R, Ouattara A, Dabire RK, Ouedraogo AG, Malone D, Diabate A. Evaluation of efficacy of Interceptor(R) G2, a long-lasting insecticide net coated with a mixture of chlorfenapyr and alpha-cypermethrin, against pyrethroid resistant Anopheles gambiae s.l. in Burkina Faso. Malar J. 2017 May 8;16(1):190. doi: 10.1186/s12936-017-1846-4.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 1379279-2
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .