Hengitetyn typpioksidin vaikutus hengenahdistukseen ja rasituksen sietokykyyn interstitiaalisessa keuhkosairaudessa. (iNO)

TAUSTA

Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) on hengityssairaus, jolle on tunnusomaista keuhkojen parenkyymin krooninen tulehdus ja fibroosi. Rasituksen aiheuttama hengenahdistus (koettu hengenahdistus) on ILD:n tunnusmerkki vakavuudesta riippumatta ja se on ensisijainen syy havaittuun rasitusintoleranssiin, joka tyypillisesti havaitaan tässä populaatiossa. Hengenahduksen on osoitettu heikentävän syvästi elämänlaatua, fyysistä aktiivisuutta ja heikentävän ILD-potilaiden kykyä suorittaa päivittäisiä tehtäviä. Aikaisempi työ ILD:ssä on osoittanut, että rasituksen aiheuttama hengenahdistus on seurausta lisääntyneestä hengitystyöstä harjoituksen aikana ja että tämä lisääntynyt hengitystyö johtuu: 1) liioitellusta hengitysvasteesta harjoitteluun (ts. lisääntynyt minuuttituuletus verrattuna hiilidioksidin tuotantoon, V̇E/V̇CO2) ja 2) ilmavirran rajoitus (ts. uloshengitysvirtauksen rajoitus ja siitä johtuva dynaaminen hyperinflaatio). Kasvava työmäärä on keskittynyt hengitysmekaniikkaan ILD:ssä; Kuitenkin hyvin vähän on tehty liioiteltujen hengitysvasteiden ymmärtämiseksi ja hoitamiseksi ILD:ssä.

Useat aiemmat ILD-tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet kohonnutta hengitysvastetta (esim. suurempi V̇E/V̇CO2) harjoituksen aikana. Tämä kohonnut V̇E/V̇CO2 ILD:ssä näyttää olevan toissijainen kuolleen tilan tuuletuksen lisääntymiseen (ts. keuhkojen osissa, joissa on ventilaatio, mutta ei perfuusiota), ja tämä lisääntynyt kuolleen tilan tuuletus johtaa kompensoivaan lisääntymiseen kokonaisminuuttiventilaatiossa (ts. lisääntynyt V̇E/V̇CO2) tehokkaan keuhkorakkuloiden ventilaation ja valtimoveren kaasun homeostaasin ylläpitämiseksi. Taustalla oleva mekanismi(t) lisääntyneelle kuolleen tilan tuuletukselle ja V̇E/V̇CO2:lle harjoituksen aikana lievässä ILD:ssä on tällä hetkellä epäselvä; keuhkojen mikrovaskulaariset poikkeavuudet ja keuhkokapillaarien hypoperfuusio ovat kuitenkin mahdollisia patofysiologisia mekanismeja. ILD:tä sairastavilla henkilöillä on vähentynyt keuhkokapillaariveren tilavuus, ja vakavammassa ILD:ssä heillä on keuhkojen verisuonten toimintahäiriö ja heillä on taipumus kehittää rasituksen aiheuttama keuhkoverenpainetauti. On todennäköistä, että keuhkojen verisuonten toimintahäiriö ILD:ssä voi heikentää keuhkojen kapillaariperfuusiota, mikä johtaa ventilaation (V̇A) -perfuusion (Q̇) epätasa-arvoon (erityisesti alueet, joissa V̇A/Q̇ on korkea, mikä viittaa lisääntyneeseen kuolleeseen tilaan). tätä ei ole vielä tutkittu. Hengitettyä typpioksidia (NO) käytetään yleisesti keuhkojen verisuonia laajentavien vasteiden testaamiseen potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti (PAH), koska se lisää NO:n biologista hyötyosuutta ja parantaa keuhkojen verisuonten toimintaa. Aiempi työ PAH:n ja sydämen vajaatoiminnan (HF) parissa on osoittanut, että sisäänhengitetyn NO:n standardiannokset (20-40 miljoonasosaa (ppm)) voivat vähentää keuhkojen verisuonivastusta ja lisätä hapenkulutuksen huippua (V̇O2peak). Jos hengitetty NO voi vähentää verisuonten toimintahäiriöitä ja lisätä perfuusiota ILD:ssä, tämä johtaisi V̇E/V̇CO2:n ja hengenahdistuksen vähenemiseen ja parantuisi harjoituksen sietokykyyn.

OPINTOJEN TARKOITUS

Tarkoitus: Tutkia sisäänhengitetyn NO:n vaikutusta harjoituskykyyn (V̇O2peak), ventilaatioon ja hengenahdistukseen ILD:ssä.

Hypoteesi: Hengitetty NO parantaa harjoituskykyä, toissijaisesti vähentyneen V̇E/V̇CO2:n ja hengenahdistuksen vuoksi, henkilöillä, joilla on ILD.

Tutkimussuunnittelu: Satunnaistettu kaksoissokkoutettu ristikkosuunnittelu.

Tutkimuspöytäkirja:

Kuusi istuntoa suoritetaan 3 viikon aikana seuraavassa järjestyksessä: Päivä 1) Osallistujien ilmoittautuminen, sairaushistoria, standardi keuhkojen toiminta (PFT) ja kardiopulmonaalinen rasitustesti (CPET). Päivät 2 ja 3) Satunnaisesti tilatut kokeelliset CPET:t joko hengitettäessä huoneilmaa tai hengitettyä typpioksidia (huoneilmaa, jossa on 40 ppm NO). Päivät 4 & 5) Satunnaisesti tilatut jatkuvan kuormituksen harjoitustestit, 75 %:n huipputeholla, joko hengitettäessä huoneilmaa tai hengitettyä typpioksidia (huoneilmaa 40 ppm NO:lla). Päivä 6) Lepo- ja harjoituskokeet hengitettäessä huoneilmaa tai sisäänhengitettyä typpioksidia ultraääni-doppler-mittauksilla keuhkovaltimoiden systolisen paineen määrittämiseksi. Jokainen käynti kestää noin 3 tuntia.

Päivänä 1 osallistujat suorittavat tietoisen suostumuksen prosessin, täyttävät sairaushistoriakyselyn ja testataan liikuntavalmiuskyselyllä. Tutkimukseen osallistuneille tehdään keuhkojen toiminta- ja kardiopulmonaalinen rasitustesti samana päivänä. Osallistujat viettävät tänä testipäivänä laboratoriossa noin kolme tuntia.

Päivinä 2 ja 3 (yksi päivä viikossa 2 peräkkäisen viikon aikana; tilaus satunnaistettu) osallistujat hengittävät lumelääkettä, joka on lääketieteellistä ilmaa (huoneilmaa) tai huoneilmaa, joka on titrattu 40 miljoonasosalla typpioksidia ja heillä on verta. Virtaus/sydämen minuuttitilavuus ja uloshengityskaasu on arvioitu, ja aika uupumukseen määritetään tavallisessa inkrementaalisessa kardiopulmonaalisessa rasitustestissä.

Päivänä 2 osallistuja makaa selällään ja lepää 5 minuuttia. Lepoverenpaine määritetään manuaalisella auskultaatiolla. Leposydämen minuuttitilavuus arvioidaan käyttämällä noninvasiivista impedanssikardiografiaa (PhysioflowTM) ja happisaturaatiota, joka arvioidaan pulssioksimetrialla. Ilmanvaihto mitataan vanhentuneen kaasun analyysistä. Näiden mittausten jälkeen tutkittava alkaa hengittää lääketieteellistä huoneilmaa. 20 minuutin pesujakson jälkeen ventilaatio, sydämen minuuttitilavuus ja happisaturaation tallennukset toistetaan. Osallistujat suorittavat sitten tavallisen kardiopulmonaalisen rasitustestin jatkaen samalla lääketieteellisen tason huoneilman hengittämistä. Osallistujat viettävät tänä testipäivänä laboratoriossa noin kolme tuntia.

Päivä 3 on identtinen päivä 2 kanssa, paitsi että lääketieteellisen huoneilman sijasta osallistujat hengittävät huoneilmaa, jossa on 40 miljoonasosaa typpioksidia.

Päivinä 4 ja 5 (yksi päivä viikossa 2 peräkkäisen viikon aikana; tilaus satunnaistettu) osallistujat hengittävät lumelääkettä, joka on lääketieteellistä ilmaa (huoneilmaa) tai huoneilmaa, joka on titrattu 40 miljoonasosalla typpioksidia ja heillä on verta. Virtaus/sydämen minuuttitilavuus ja uloshengityskaasu on arvioitu ja aika uupumukseen määritetty vakiona vakiotyönopeudella suoritettavassa kardiopulmonaalisessa rasitustestissä. Mittausmenetelmät ovat samat kuin päivinä 2 ja 3.

Päivänä 6 osallistujat suorittavat lepo- ja submaksimaalisen harjoituksen kokeita hengittäessään lumelääkettä tai iNO:ta ja ultraääni Doppler-mittauksia keuhkovaltimoiden systolisen paineen määrittämiseksi.

Osallistuja makaa selällään ja lepää 5 minuuttia. Lepoverenpaine määritetään manuaalisella auskultaatiolla ja keuhkovaltimopaine kaikukardiografialla. Leposydämen minuuttitilavuus arvioidaan käyttämällä impedanssikardiografiaa (PhysioflowTM) ja happisaturaatiota pulssioksimetrialla. Ilmanvaihto mitataan vanhentuneen kaasun analyysistä. Näiden mittausten jälkeen kohde alkaa hengittää joko lumelääkettä tai iNO:ta. Lepomittausten päätyttyä osallistujat suorittavat 5 minuutin submaksimaalista harjoitusta 40 watilla kussakin koeolosuhteissa. Kaikki lepomittaukset toistetaan harjoituksen aikana. Olosuhteiden välillä annetaan vähintään 10 minuutin palautumisaika, jotta varmistetaan NO:n huuhtoutuminen ja happisaturaation perustason palautuminen.

Interventio

Inhaloitava typpioksidiinterventio: Inhaloitava NO on selektiivinen keuhkojen verisuonia laajentava aine ja sen on osoitettu parantavan verenkiertoa hyvin tuuletetuille keuhkoalueille (esim. parantaa V̇A/Q̇-sovitusta) olosuhteissa, joissa verisuonten sävy on kohonnut. Hengitetty NO:n on aiemmin osoitettu alentavan keuhkovaltimon painetta harjoituksen aikana henkilöillä, joilla on vaikea keuhkosairaus, mutta se ei vaikuta systeemiseen verenpaineeseen. On tärkeää huomata, että suonensisäisesti annettavan verisuonia laajentavan lääkkeen (esim. prostasykliiniä) systeemisen verisuonten laajenemisen, vaikean valtimoverenpaineen ja pyörtymisen välttämiseksi. Aiemman työn mukaisesti 40 ppm:n standardiannos inhaloitavaa NO:ta annetaan ei-uudelleenhengityskiertoa käyttäen.

Tilastollinen analyysi ja tulkinta: Kaksisuuntaista toistuvaa ANOVA-mittausta käytetään V̇E/V̇CO2:n, hengenahdistuksen ja rasituskapasiteetin (V̇O2peak) muutosten arvioimiseen hengitetyn NO:n kanssa harjoituksen aikana. Interventiotyyppi (huoneilma vs. hengitetty NO) ja aikapiste (perustilanne ja harjoituksen aikana) käytetään kiinteinä tekijöinä tilastollisessa analyysissä. Jos hengitetty NO vähentäisi V'E/V'CO2:ta ja hengenahdistusta ja parantaisi harjoituskapasiteettia ILD:ssä, nämä tulokset osoittaisivat, että keuhkojen verisuonten toimintahäiriö myötävaikuttaa liikunta-intoleranssiin sekä voimistuneeseen hengitys- ja hengenahdistusvasteeseen harjoitteluun osallistujilla, joilla on ILD.