A belélegzett nitrogén-monoxid hatása a nehézlégzésre és az edzéstűrésre intersticiális tüdőbetegségben. (iNO)

HÁTTÉR

Az intersticiális tüdőbetegség (ILD) egy légzőszervi rendellenesség, amelyet a tüdőparenchyma krónikus gyulladása és fibrózisa jellemez. A megerőltetési nehézlégzés (érzékelt légszomj) az ILD jellemzője, függetlenül annak súlyosságától, és ez az elsődleges oka a megfigyelt terhelési intoleranciának, amelyet jellemzően ebben a populációban figyeltek meg. Kimutatták, hogy az ILD-ben fellépő nehézlégzés jelentősen csökkenti az életminőséget, a fizikai aktivitást, és rontja az ILD-ben szenvedő résztvevők azon képességét, hogy elvégezzék a napi feladatokat. Az ILD-vel kapcsolatos korábbi munkák kimutatták, hogy a megerőltetési nehézlégzés az edzés közbeni fokozott légzési munka eredménye, és ez a megnövekedett légzési munka a következőkből adódik: 1) az edzésre adott túlzott légzési válasz (pl. megnövekedett percszellőztetés a szén-dioxid termeléshez képest, V̇E/V̇CO2), és 2) légáramlás korlátozás (pl. a kilégzési áramlás korlátozása és az ebből eredő dinamikus hiperinfláció). Egyre több munka irányul az ILD légzésmechanikájára; mindazonáltal nagyon keveset tettek annak megértésére és kezelésére, hogy az ILD-ben az edzésre adott túlzott lélegeztetési válaszreakciót megértsék.

Számos korábbi ILD-vizsgálat következetesen fokozott lélegeztetési választ mutatott (pl. nagyobb V̇E/V̇CO2) edzés közben. Ez a megnövekedett V̇E/V̇CO2 az ILD-ben másodlagosnak tűnik a holttér fokozott szellőztetése miatt (pl. a tüdő szellőztetett szakaszai, de nincs perfúzió), és ez a megnövekedett holttérszellőztetés a teljes percszellőztetés kompenzáló növekedését eredményezi (pl. megnövekedett V̇E/V̇CO2) a hatékony alveoláris lélegeztetés és az artériás vérgáz homeosztázis fenntartása érdekében. A megnövekedett holttérszellőztetés és a V̇E/V̇CO2 mögöttes mechanizmus(ok) enyhe ILD esetén az edzés során jelenleg nem tisztázottak; azonban a pulmonalis mikrovaszkuláris rendellenességek és a pulmonalis kapillárisok hipoperfúziója potenciális patofiziológiai mechanizmusok. Az ILD-ben szenvedő egyéneknek csökkent pulmonális kapilláris vértérfogata, súlyosabb ILD esetén pulmonalis vaszkuláris diszfunkció jelentkezik, és hajlamosak a terhelés által kiváltott pulmonális artériás hipertónia kialakulására. Valószínű, hogy az ILD-ben a pulmonalis vascularis diszfunkció ronthatja a pulmonalis kapilláris perfúziót, ami a lélegeztetés (V̇A)-perfúzió (Q̇) egyenlőtlenségéhez vezet (különösen a magas V̇A/Q̇ területeken, ami megnövekedett holttérre utal). ezt még nem vizsgálták. Az inhalált nitrogén-monoxidot (NO) általában pulmonalis artériás hipertóniában (PAH) szenvedő egyének pulmonalis értágító válaszainak tesztelésére használják, mivel növeli a NO biológiai hozzáférhetőségét és javítja a pulmonalis vaszkuláris funkciót. A PAH és a szívelégtelenség (HF) területén végzett korábbi munkák kimutatták, hogy a belélegzett NO standard dózisai (20-40 ppm (ppm)) csökkenthetik a pulmonalis vaszkuláris ellenállást és növelhetik a csúcs oxigénfogyasztást (V̇O2peak). Ha az inhalált NO csökkentheti a vaszkuláris diszfunkciót és növelheti a perfúziót ILD-ben, ez csökkenti a V̇E/V̇CO2-t és a nehézlégzést, és javítja az edzéstűrést.

TANULMÁNYI CÉL

Cél: A belélegzett NO hatásának vizsgálata a terhelési kapacitásra (V̇O2csúcs), a lélegeztetésre és a nehézlégzésre ILD-ben.

Hipotézis: A belélegzett NO javítja az edzéskapacitást, másodlagosan a csökkent V̇E/V̇CO2 és dyspnoe miatt az ILD-ben szenvedő egyéneknél.

Tanulmánytervezés: Véletlenszerű kettős vak keresztezés.

Vizsgálati protokoll:

3 hetes időszak alatt hat ülést kell elvégezni a következő sorrendben: 1. nap) Résztvevők felvétele, kórtörténet, standard tüdőfunkció (PFT) és kardiopulmonális terhelési teszt (CPET). 2. és 3. nap) Véletlenszerűen rendezett kísérleti CPET-k szobalevegő vagy belélegzett nitrogén-monoxid (40 ppm NO-tartalommal rendelkező szobalevegő) belélegzése közben. 4. és 5. nap) Véletlenszerűen elrendelt állandó terhelésű gyakorlati tesztek 75%-os csúcsteljesítmény mellett, szobalevegő vagy belélegzett nitrogén-oxid (40 ppm NO-tartalommal rendelkező szobalevegő) belélegzése közben. 6. nap) Pihenési és edzési kísérletek szobalevegő vagy belélegzett nitrogén-monoxid belélegzése közben ultrahangos doppler-mérésekkel a pulmonalis artériás szisztolés nyomás meghatározására. Minden látogatás körülbelül 3 órát vesz igénybe.

Az 1. napon a résztvevők kitöltik a tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárást, kitöltenek egy kórtörténeti kérdőívet, és a fizikai aktivitásra való felkészültségi kérdőív segítségével szűrik őket testmozgásra. A vizsgálatban résztvevők tüdőfunkciós és kardiopulmonális terheléses vizsgálaton esnek át ugyanazon a napon. A résztvevők körülbelül három órát töltenek majd a laboratóriumban ezen a vizsgálati napon.

A 2. és 3. napon (hetente egy nap 2 egymást követő héten; véletlenszerű sorrend) a résztvevők placebót lélegeznek be, amely orvosi minőségű levegő (szobalevegő) vagy 40 ppm nitrogén-monoxiddal titrált szobalevegő, és vérük van. kiértékelték az áramlást/szívteljesítményt és a kilélegzett gázt, és a kimerülésig eltelt időt standard inkrementális kardiopulmonális terhelési teszttel határozták meg.

A 2. napon a résztvevő hanyatt fekszik és 5 percig pihen. A nyugalmi vérnyomást kézi auszkultációval határozzák meg. A nyugalmi perctérfogatot noninvazív impedancia-kardiográfiával (PhysioflowTM) és pulzoximetriával becsült oxigénszaturációval értékelik. A szellőzés mérése a lejárt gázelemzés alapján történik. Ezeket a méréseket követően az alany orvosi minőségű szobalevegőt kezd lélegezni. 20 perces bemosási időszakot követően a lélegeztetés, a perctérfogat és az oxigéntelítettség felvétele megismétlődik. A résztvevők ezután standard kardiopulmonális terhelési tesztet hajtanak végre, miközben folytatják az orvosi minőségű szoba levegőjének belélegzését. A résztvevők körülbelül három órát töltenek majd a laboratóriumban ezen a vizsgálati napon.

A 3. nap megegyezik a 2. nappal, kivéve, hogy az orvosi minőségű szobalevegő helyett a résztvevők 40 ppm nitrogén-monoxidot tartalmazó szobalevegőt lélegeznek be.

A 4. és 5. napon (hetente egy nap 2 egymást követő héten; véletlenszerű sorrendben) a résztvevők placebót lélegeznek be, amely orvosi minőségű levegő (szobalevegő) vagy 40 ppm nitrogén-monoxiddal titrált szobalevegő, és vérük van. kiértékelték az áramlást/szívteljesítményt és a kilélegzett gázt, és a kimerülésig eltelt időt standard, állandó munkaarányú kardiopulmonális terhelési teszttel határozták meg. A mérési eljárások megegyeznek a 2. és 3. napon leírtakkal.

A 6. napon a résztvevők nyugalmi és szubmaximális gyakorlatokat végeznek, miközben placebót vagy iNO-t lélegeznek, ultrahangos Doppler mérésekkel a pulmonalis artériás szisztolés nyomás meghatározására.

A résztvevő hanyatt fekszik és 5 percig pihen. A nyugalmi vérnyomást kézi auskultációval, a pulmonális artériás nyomást pedig echokardiográfiával határozzák meg. A nyugalmi perctérfogatot impedancia-kardiográfiával (PhysioflowTM) és az oxigénszaturációt pulzoximetriával becsülik meg. A szellőzés mérése a lejárt gázelemzés alapján történik. Ezeket a méréseket követően az alany placebót vagy iNO-t kezd lélegezni. A nyugalmi mérések befejezése után a résztvevők 5 perces szubmaximális gyakorlatot végeznek 40 watt teljesítménnyel minden kísérleti körülmény között. Minden nyugalmi mérést meg kell ismételni edzés közben. Legalább 10 perces regenerálódási időt kell biztosítani a körülmények között, hogy biztosítsák az NO kimosását és az alapvonal oxigéntelítettségének helyreállítását.

Közbelépés

Belélegzett nitrogén-oxid beavatkozás: Az inhalált NO szelektív tüdő értágító, és kimutatták, hogy javítja a véráramlást a jól szellőző tüdőterületeken (pl. javítja a V̇A/Q̇ egyezést) emelkedett értónusú körülmények között. Korábban kimutatták, hogy a belélegzett NO csökkenti a pulmonális artériás nyomást edzés közben súlyos tüdőbetegségben szenvedő egyéneknél, miközben nem befolyásolja a szisztémás vérnyomást. Fontos megjegyezni, hogy az intravénás infúziós értágító helyett szelektív tüdő értágítót (pl. prosztaciklin) a szisztémás értágulat, a súlyos artériás hipotenzió és az ájulás elkerülése érdekében. A korábbi munkákkal összhangban standard 40 ppm dózisú belélegzett NO-t kell beadni nem-újralélegeztető körön keresztül.

Statisztikai elemzés és értelmezés: A V̇E/V̇CO2, a dyspnoe és a terhelési kapacitás (V̇O2csúcs) változásának értékelésére kétutas ismételt mérési ANOVA-t alkalmazunk a belélegzett NO-val edzés közben. A statisztikai elemzés fix tényezőjeként a beavatkozás típusát (szobalevegő kontra belélegzett NO) és időpontot (alapállapot és edzés közben) kell használni. Ha a belélegzett NO csökkenti a V̇E/V̇CO2-t és a nehézlégzést, és javítja az ILD-ben szenvedő testedzési kapacitást, akkor ezek az eredmények azt mutatják, hogy a pulmonalis vascularis diszfunkció hozzájárul a testmozgás intoleranciájához, valamint a fokozott légzési és nehézlégzési reakcióhoz az ILD-ben szenvedő résztvevőknél.