吸入一氧化氮对间质性肺病患者呼吸困难和运动耐力的影响。 (iNO)

背景

间质性肺病 (ILD) 是一种以肺实质慢性炎症和纤维化为特征的呼吸系统疾病。 劳力性呼吸困难（感觉呼吸困难）是间质性肺病的标志，无论其严重程度如何，并且是观察到的运动不耐受的主要原因，通常在该人群中观察到。 ILD 中的呼吸困难已被证明会严重降低生活质量、身体活动，并削弱 ILD 参与者完成日常任务的能力。 ILD 之前的研究表明，劳力性呼吸困难是运动过程中呼吸功增加的结果，并且这种呼吸功增加来自：1) 对运动的过度通气反应（即 相对于二氧化碳产生的每分钟通气量增加，V̇E/V̇CO2)，以及 2) 气流限制（即 呼气流量受限和由此产生的动态过度充气）。 越来越多的工作集中在 ILD 的呼吸力学上；然而，很少有人了解和治疗 ILD 患者对运动的过度通气反应。

ILD 之前的几项研究一直表明通气反应升高（即 运动期间更大的 V̇E/V̇CO2)。 ILD 中增加的 V̇E/V̇CO2 似乎继发于增加的死腔通气（即 通气但无灌注的肺部部分），这种增加的死腔通气导致总分钟通气量的代偿性增加（即。 增加 V̇E/V̇CO2) 以维持有效的肺泡通气和动脉血气稳态。 目前尚不清楚轻度 ILD 运动期间死腔通气和 V̇E/V̇CO2 增加的潜在机制；然而，肺微血管异常和肺毛细血管灌注不足是潜在的病理生理机制。 ILD 患者的肺毛细血管血容量减少，在更严重的 ILD 中，会出现肺血管功能障碍，并且容易发展为运动诱发的肺动脉高压。 ILD 中的肺血管功能障碍很可能会损害肺毛细血管灌注，导致通气 (V̇A) - 灌注 (Q̇) 不平等（特别是高区域，V̇A/Q̇，这表明死腔增加），但是这尚未得到审查。 吸入一氧化氮 (NO) 通常用于测试肺动脉高压 (PAH) 患者的肺血管舒张反应，因为它可以增加 NO 的生物利用度并改善肺血管功能。 先前在 PAH 和心力衰竭 (HF) 方面的研究表明，吸入标准剂量（百万分之 20-40 (ppm)）的 NO 可以降低肺血管阻力并增加峰值耗氧量 (V̇O2peak)。 如果吸入 NO 可以减少血管功能障碍并增加 ILD 的灌注，这将导致 V̇E/V̇CO2 和呼吸困难减少，并提高运动耐量。

学习目的

目的：检查吸入 NO 对 ILD 患者运动能力 (V̇O2peak)、通气和呼吸困难的影响。

假设：吸入 NO 会提高 ILD 患者的运动能力，继发于 V̇E/V̇CO2 降低和呼吸困难。

研究设计：随机双盲交叉设计。

研究协议：

将在 3 周内按以下顺序完成 6 个疗程：第 1 天）参与者登记、病史、标准肺功能 (PFT) 和心肺运动测试 (CPET)。 第 2 天和第 3 天）随机订购实验性 CPET，同时呼吸室内空气或吸入一氧化氮（室内空气中含有 40 ppm NO）。 第 4 天和第 5 天）随机排序的恒定负荷运动测试，以 75% 的峰值功率输出，同时呼吸室内空气或吸入一氧化氮（室内空气中含有 40 ppm NO）。 第 6 天）休息和运动试验，同时呼吸室内空气或吸入一氧化氮，并通过超声多普勒测量确定肺动脉收缩压。 每次参观大约需要 3 小时。

在第 1 天，参与者将完成知情同意程序，填写病史问卷，并使用身体活动准备问卷进行锻炼筛查。 研究参与者将在同一天接受肺功能和心肺运动测试。 在这个测试日，参与者将在实验室中花费大约三个小时。

在第 2 天和第 3 天（连续 2 周每周一天；随机排序），参与者将呼吸安慰剂，即医用级空气（室内空气）或用百万分之 40 一氧化氮滴定的室内空气，并抽取血液流量/心输出量和呼出气体的评估，以及在标准增量心肺运动测试中确定的耗尽时间。

第 2 天，参与者将仰卧并休息 5 分钟。 将使用人工听诊确定静息血压。 将使用无创阻抗心电图 (PhysioflowTM) 评估静息心输出量，并使用脉搏血氧仪评估氧饱和度。 通风将通过呼出气体分析来测量。 在这些测量之后，受试者将开始呼吸医疗级室内空气。 在 20 分钟的洗脱期之后，将重复通气、心输出量和氧饱和度记录。 然后，参与者将进行标准的心肺运动测试，同时继续呼吸医疗级室内空气。 在这个测试日，参与者将在实验室中花费大约三个小时。

第 3 天与第 2 天相同，除了在医疗级室内空气中，参与者将呼吸一氧化氮含量为百万分之 40 的室内空气。

在第 4 天和第 5 天（连续 2 周每周一天；随机排序），参与者将呼吸安慰剂，即医用级空气（室内空气）或用百万分之 40 一氧化氮滴定的室内空气，并抽取血液评估流量/心输出量和呼出气体，以及在标准恒定工作速率心肺运动测试中确定的耗尽时间。 测量程序将与第 2 天和第 3 天相同。

在第 6 天，参与者将在呼吸安慰剂或 iNO 的同时完成休息和次最大运动试验，并使用超声多普勒测量来确定肺动脉收缩压。

参与者将仰卧并休息 5 分钟。 将使用人工听诊确定静息血压，并通过超声心动图确定肺动脉压。 将使用阻抗心电图 (PhysioflowTM) 评估静息心输出量，并使用脉搏血氧仪评估氧饱和度。 通风将通过呼出气体分析来测量。 在这些测量之后，受试者将开始呼吸安慰剂或 iNO。 完成静息测量后，参与者将在每个实验条件下以 40 瓦完成 5 分钟的次最大运动。 运动期间将重复所有静息测量。 至少 10 分钟的恢复将在条件之间进行，以确保清除 NO 和恢复基线氧饱和度。

干涉

吸入一氧化氮干预：吸入 NO 是一种选择性肺血管扩张剂，已被证明可以改善通气良好的肺部区域（即肺部）的血流量。 在血管张力升高的情况下改善 V̇A/Q̇ 匹配）。 先前已证明吸入 NO 可降低患有严重肺部疾病的个体在运动期间的肺动脉压，同时不会影响全身血压。 重要的是要注意，将使用选择性肺血管扩张剂而不是静脉输注血管扩张剂（例如 前列环素）以避免全身血管扩张、严重的动脉低血压和晕厥。 与之前的工作一致，标准的 40 ppm 剂量的吸入 NO 将使用非再呼吸回路进行管理。

统计分析和解释：将使用 2-way 重复测量方差分析来评估 V̇E/V̇CO2、呼吸困难和运动能力 (V̇O2peak) 在运动期间吸入 NO 的变化。 干预类型（室内空气与吸入 NO）和时间点（基线和运动期间）将用作统计分析中的固定因素。 如果吸入 NO 会降低 V̇E/V̇CO2 和呼吸困难，并改善 ILD 的运动能力，这些结果将表明肺血管功能障碍导致运动不耐受以及 ILD 参与者对运动的通气和呼吸困难反应增强。