Het effect van geïnhaleerd stikstofmonoxide op kortademigheid en inspanningstolerantie bij interstitiële longziekte. (iNO)

ACHTERGROND

Interstitiële longziekte (ILD) is een aandoening van de luchtwegen die wordt gekenmerkt door chronische ontsteking en fibrose van het longparenchym. Inspanningsdyspnoe (waargenomen kortademigheid) is een kenmerk van ILD ongeacht de ernst en is de belangrijkste reden voor de waargenomen inspanningsintolerantie, typisch waargenomen bij deze populatie. Van dyspnoe bij ILD is aangetoond dat het de kwaliteit van leven en fysieke activiteit aanzienlijk vermindert en het vermogen van deelnemers met ILD om dagelijkse taken uit te voeren, aantast. Eerder werk in ILD heeft aangetoond dat inspanningsdyspnoe het resultaat is van verhoogde ademhalingsinspanning tijdens inspanning, en dat deze verhoogde ademhalingsinspanning het gevolg is van: 1) een overdreven ademhalingsreactie op inspanning (d.w.z. verhoogde minuutventilatie ten opzichte van kooldioxideproductie, V̇E/V̇CO2), en 2) beperking van de luchtstroom (d.w.z. uitademingsstroombeperking en resulterende dynamische hyperinflatie). Een groeiend oeuvre heeft zich gericht op respiratoire mechanica bij ILD; er is echter zeer weinig gedaan om de overdreven ademhalingsreactie op inspanning bij ILD te begrijpen en te behandelen.

Verschillende eerdere onderzoeken naar ILD hebben consequent een verhoogde ventilatoire respons aangetoond (d.w.z. grotere V̇E/V̇CO2) tijdens inspanning. Deze verhoogde V̇E/V̇CO2 in ILD lijkt secundair te zijn aan verhoogde doderuimteventilatie (d.w.z. delen van de long met beademing, maar zonder perfusie), en deze verhoogde doderuimteventilatie resulteert in een compenserende toename van de totale minuutventilatie (d.w.z. verhoogde V̇E/V̇CO2) om effectieve alveolaire ventilatie en arteriële bloedgashomeostase te behouden. Het (de) onderliggende mechanisme(n) voor de verhoogde doderuimteventilatie en V̇E/V̇CO2 tijdens inspanning bij milde ILD is momenteel onduidelijk; pulmonale microvasculaire afwijkingen en hypoperfusie van longcapillairen zijn echter potentiële pathofysiologische mechanismen. Personen met ILD hebben een verminderd pulmonaal capillair bloedvolume en, bij ernstigere ILD, vertonen ze pulmonale vasculaire disfunctie en zijn ze vatbaar voor het ontwikkelen van door inspanning geïnduceerde pulmonale arteriële hypertensie. Het is waarschijnlijk dat de pulmonale vasculaire disfunctie, bij ILD, de pulmonale capillaire perfusie kan belemmeren, wat leidt tot ongelijkheid tussen ventilatie (V̇A) en perfusie (Q̇) (met name gebieden met een hoge V̇A/Q̇, wat wijst op een grotere dode ruimte), maar dit is nog niet onderzocht. Geïnhaleerd stikstofmonoxide (NO) wordt vaak gebruikt om te testen op pulmonale vasodilatoire reacties bij personen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), omdat het de biologische beschikbaarheid van NO verhoogt en de pulmonale vasculaire functie verbetert. Eerder werk op het gebied van PAH en hartfalen (HF) heeft aangetoond dat standaarddoses (20-40 delen per miljoen (ppm)) geïnhaleerde NO de pulmonale vasculaire weerstand kunnen verminderen en het maximale zuurstofverbruik (V̇O2peak) kunnen verhogen. Als geïnhaleerde NO vasculaire disfunctie kan verminderen en de perfusie bij ILD kan verhogen, zou dit resulteren in een vermindering van V̇E/V̇CO2 en dyspnoe, en een verbeterde inspanningstolerantie.

STUDIE DOEL

Doel: het effect onderzoeken van ingeademd NO op inspanningscapaciteit (V̇O2peak), ventilatie en kortademigheid bij ILD.

Hypothese: Geïnhaleerde NO zal de inspanningscapaciteit verbeteren, secundair aan verminderde V̇E/V̇CO2 en dyspnoe, bij personen met ILD.

Studieopzet: gerandomiseerd dubbelblind cross-over design.

Leerprotocool:

Zes sessies zullen worden voltooid over een periode van 3 weken in de volgende volgorde: Dag 1) Deelnemerinschrijving, medische geschiedenis, standaard longfunctie (PFT) en cardiopulmonale inspanningstest (CPET). Dag 2 & 3) Willekeurig geordende experimentele CPET's terwijl ofwel kamerlucht werd ingeademd of stikstofmonoxide werd ingeademd (kamerlucht met 40 ppm NO). Dag 4 & 5) Willekeurig geordende inspanningstests met constante belasting, bij 75% piekvermogen, terwijl ofwel kamerlucht wordt ingeademd ofwel stikstofmonoxide wordt ingeademd (kamerlucht met 40 ppm NO). Dag 6) Rust- en inspanningsproeven terwijl kamerlucht of ingeademd stikstofmonoxide wordt ingeademd met echografische dopplermetingen om de systolische druk in de pulmonale arteriën te bepalen. Elk bezoek duurt ongeveer 3 uur.

Op dag 1 voltooien de deelnemers de procedure voor geïnformeerde toestemming, vullen ze een vragenlijst over de medische geschiedenis in en worden ze gescreend op lichaamsbeweging met behulp van de vragenlijst over fysieke activiteit. Studiedeelnemers ondergaan op dezelfde dag longfunctie- en cardiopulmonale inspanningstesten. De deelnemers zullen op deze testdag ongeveer drie uur in het laboratorium doorbrengen.

Op dag 2 en 3 (één dag per week in 2 opeenvolgende weken; willekeurige volgorde), ademen de deelnemers de placebo in, dit is lucht van medische kwaliteit (kamerlucht) of kamerlucht getitreerd met 40 delen per miljoen stikstofmonoxide en hebben bloed flow/cardiale output en uitgeademd gas geëvalueerd, en tijd tot uitputting bepaald in een standaard incrementele cardiopulmonale inspanningstest.

Op dag 2 ligt de deelnemer op zijn rug en krijgt hij 5 minuten rust. De bloeddruk in rust wordt bepaald door middel van manuele auscultatie. Het hartminuutvolume in rust wordt geëvalueerd met behulp van niet-invasieve impedantiecardiografie (PhysioflowTM) en de zuurstofverzadiging wordt geschat met pulsoximetrie. Ventilatie wordt gemeten aan de hand van uitgeademde gasanalyse. Na deze metingen begint de proefpersoon kamerlucht van medische kwaliteit in te ademen. Na een inwasperiode van 20 minuten worden de opnames van ventilatie, hartminuutvolume en zuurstofsaturatie herhaald. Deelnemers voeren vervolgens een standaard cardiopulmonale inspanningstest uit terwijl ze de kamerlucht van medische kwaliteit blijven inademen. De deelnemers zullen op deze testdag ongeveer drie uur in het laboratorium doorbrengen.

Dag 3 is identiek aan dag 2, behalve dat deelnemers in plaats van kamerlucht van medische kwaliteit kamerlucht inademen met 40 delen per miljoen stikstofmonoxide.

Op dag 4 en 5 (één dag per week in 2 opeenvolgende weken; willekeurige volgorde), ademen de deelnemers de placebo in, dit is lucht van medische kwaliteit (kamerlucht) of kamerlucht getitreerd met 40 delen per miljoen stikstofmonoxide en hebben bloed flow/cardiale output en uitgeademd gas geëvalueerd, en tijd tot uitputting bepaald in een standaard cardiopulmonale inspanningstest met constante werksnelheid. De meetprocedures zijn identiek aan dagen 2 en 3.

Op dag 6 voltooien de deelnemers rust- en submaximale inspanningsproeven terwijl ze placebo of iNO inademen, met echografie Doppler-metingen om de systolische druk in de pulmonale arteriën te bepalen.

De deelnemer gaat op zijn rug liggen en krijgt 5 minuten rust. De bloeddruk in rust zal worden bepaald met behulp van handmatige auscultatie en pulmonale arteriële druk door middel van echocardiografie. Het hartminuutvolume in rust wordt geëvalueerd met behulp van impedantiecardiografie (PhysioflowTM) en de zuurstofverzadiging wordt geschat met pulsoximetrie. Ventilatie wordt gemeten aan de hand van uitgeademde gasanalyse. Na deze metingen begint de proefpersoon placebo of iNO te ademen. Na voltooiing van de rustmetingen zullen de deelnemers 5 minuten submaximale training voltooien bij 40 watt in elke experimentele conditie. Alle metingen in rust worden tijdens de training herhaald. Tussen de condities wordt minimaal 10 minuten herstel gegeven om ervoor te zorgen dat NO uitspoelt en de basislijn zuurstofverzadiging wordt hersteld.

Interventie

Geïnhaleerde stikstofmonoxide-interventie: geïnhaleerde NO is een selectieve pulmonale vasodilatator en het is aangetoond dat het de bloedtoevoer naar goed geventileerde longgebieden (d.w.z. V̇A/Q̇-matching verbeteren) bij aandoeningen met verhoogde vasculaire tonus. Eerder is aangetoond dat geïnhaleerde NO de druk in de longslagader verlaagt tijdens inspanning bij personen met een ernstige longziekte, zonder de systemische bloeddruk te beïnvloeden. Het is belangrijk op te merken dat een selectieve pulmonale vasodilatator zal worden gebruikt in plaats van een intraveneus toegediende vasodilatator (bijv. prostacycline) om systemische vasodilatatie, ernstige arteriële hypotensie en syncope te voorkomen. In overeenstemming met eerder werk zal een standaarddosis van 40 ppm geïnhaleerde NO worden toegediend met behulp van een circuit zonder rebreathing.

Statistische analyse en interpretatie: Een 2-weg ANOVA met herhaalde metingen zal worden gebruikt om de veranderingen in V̇E/V̇CO2, dyspnoe en inspanningscapaciteit (V̇O2peak) met ingeademd NO tijdens inspanning te evalueren. Type interventie (kamerlucht versus ingeademde NO) en tijdstip (basislijn en tijdens inspanning) zullen worden gebruikt als vaste factoren in de statistische analyse. Mocht geïnhaleerde NO V̇E/V̇CO2 en kortademigheid verminderen en de inspanningscapaciteit bij ILD verbeteren, dan zouden deze resultaten erop wijzen dat pulmonale vasculaire disfunctie bijdraagt ​​aan inspanningsintolerantie en aan de versterkte ademhalings- en dyspnoerespons op inspanning bij deelnemers met ILD.