Autologisen humanisoidun erilaistumisantigeenin 19/20 (CD19/CD20) kaksoisspesifisen CAR-T-soluinjektion kliininen tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavan tai hänen laillisen huoltajansa on allekirjoitettava Institutional Ethics Committeen (IEC) hyväksymä tietoinen suostumuslomake ennen seulontatoimenpiteitä.

2. Vähintään 18-vuotiaat henkilöt, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen DLBCL (mukaan lukien primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma ja transformoitunut follikulaarinen lymfooma), joista refraktaarinen määritellään seuraavasti:

   • Sinulla ei ole vastetta viimeaikaiseen hoitoon, mukaan lukien:

     • Paras vaste hoito-ohjelmaan on progressiivinen sairaus (PD) tai;
     • stabiili sairaus (SD), joka jatkui alle 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen, tai

   • ei sovellu autologiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (ASCT) tai ASCT-resistenttiin, mukaan lukien:

     • etenevä sairaus ASCT:n jälkeen tai uusiutuminen 12 kuukauden sisällä (relapsi on vahvistettava biopsialla) tai;
     • Jos korjaavaa hoitoa annetaan ASCT:n jälkeen, potilaalla ei saa olla vastetta tai uusiutumista viimeisen hoidon jälkeen.

3. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet ≥ 2 hoitolinjaa, ja mukaan lukien ainakin:

   • Anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine (rituksimabi), ellei CD20-negatiivinen;
   • Kemoterapia-ohjelma, joka sisältää antrasykliinejä;
   • Follikulaarisesta lymfoomasta transformoituneiden DLBCL-potilaiden on täytynyt olla aiemmin saanut kemoterapiaa follikulaariseen lymfoomaan ja heillä on kehittynyt kemoterapiaresistenttejä sairauksia DLBCL:ksi muuntumisen jälkeen.
4. CD19- tai CD20-positiivisuuden vahvistus käyttämällä immunohistokemiaa tai virtaussytometriaa (hyväksytään aiemmat tulokset kolmannen tason A-luokan sairaaloista ennen perifeerisen veren mononukleaarisolujen tai perifeerisen veren keräämistä. Vain CD20-positiivisten kohdalla tutkijan on määritettävä, onko hoidosta hyötyä);
5. Hodgkinin lymfooman ja non-Hodgkinin lymfooman alustavan arvioinnin, staging- ja vastearviointisuositusten (2014 versio) mukaan lähtötasolla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio;
6. Jos tutkittava on saanut aiemmin yhtä kohdetta, kuten CD19-CAR-soluterapiaa, on varmistettava, että sairaus on edennyt tai uusiutunut hoidon jälkeen ja että se on vähintään 1 kuukausi suunnitellusta yksittäiskeräysjaksosta.
7. Odotettavissa oleva elinikä ≥12 viikkoa;
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila, joka on joko 0 tai 1 seulonnassa;

9. Riittävä elimen toiminta:

   • Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

     • seerumin kreatiniiniarvo ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN) tai;
     • Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2；[eGFR=186×(ikä)-0.203×SCr-1.154（mg/dl）， nainen × 0,742 laskentatulosten perusteella]；

   • Maksan toiminta määritellään seuraavasti:

     • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5 × normaalin yläraja (ULN) ikään nähden ja;
     • Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 mg/dl, lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä; Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymää sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos heidän kokonaisbilirubiininsa on ≤ 3,0 × ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
   • Keuhkovarannon vähimmäistaso on määritelty ≤ asteen 1 hengenahdistus ja veren happisaturaatio > 91 % huoneilmasta;
10. Hemodynaamisesti stabiili ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 % vahvistettu kaikukardiografialla tai monimuotoisella radionuklidiangiografialla (MUGA);

11. Riittävä luuydinreservi ilman verensiirtoja, jotka määritellään seuraavasti:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1 × 10^9 /l；
    • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥0,3 × 10^9 /l；
    • Verihiutaleet ≥50×10^9/l;
    • Hemoglobiini > 8,0 g/dl;

12. Seuraavia lääkkeitä käyttävien potilaiden tulee täyttää seuraavat kriteerit:

    • Steroidit: Steroidien terapeuttiset annokset on lopetettava 2 viikkoa ennen A-02-infuusiota. Seuraavat fysiologiset korvausannokset steroideja ovat kuitenkin sallittuja: < 6 - 12 mg/m2/vrk hydrokortisonia tai vastaavaa;
    • Immunosuppressio: Kaikki immunosuppressiiviset lääkkeet on lopetettava ≥ 4 viikkoa ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
    • Muu antiproliferatiivinen hoito kuin hoitoa edeltävä kemoterapia 2 viikon sisällä A-02-infuusion jälkeen;
    • CD20-vasta-ainehoito on lopetettava 4 viikon kuluessa A-02-infuusion tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) kuluessa;
    • Keskushermoston sairauksien ennaltaehkäisy on lopetettava > 1 viikko ennen A-02-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti);
13. Tutkija katsoi, että koehenkilö toipui edellisen kasvainten vastaisen hoidon toksisuudesta 1-asteiseksi tai sitä alemmaksi (lukuun ottamatta erityistä asteen 2 tai sitä alhaisempaa toksisuutta, jota ei voida toipua lyhyessä ajassa, kuten hiustenlähtö). esikäsittely. Kemoterapia ja CAR-T-solujen hoito;
14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä vähintään 12 kuukauden ajan A-02-infuusion jälkeen ja kunnes CAR-T-soluja ei enää ole läsnä polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella kahdessa peräkkäisessä testissä. .

Poissulkemiskriteerit:

Aineita, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei oteta mukaan:

1. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet mitä tahansa CD19/CD20-kaksoiskohdesoluterapiatuotteita ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
2. Potilaat, joilla on havaittavissa olevia aivo-selkäydinnesteen pahanlaatuisia soluja tai aivometastaaseja tai joilla on aiemmin ollut keskushermoston (CNS) lymfooma tai primaarinen keskushermoston lymfooma;
3. Kohteet, joilla on tällä hetkellä tai aiemmin ollut keskushermoston sairaus, kuten kohtaukset, aivoiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa keskushermostoon liittyvä autoimmuunisairaus;
4. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT); tai sopiva ja suostuva autologiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (ASCT);
5. Muu kemoterapia kuin lymfaattia heikentävä kemoterapia 2 viikon sisällä A-02-infuusion jälkeen;
6. Tutkimuslääke viimeisten 30 päivän aikana ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
7. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisiksi tai hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivisiksi hepatiitti B -viruksen DNA:n havaitsemisarvolla > 1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (HCV-RNA-positiivinen);
8. Potilaat, jotka ovat positiivisia HIV-vasta-aineelle tai treponema pallidum -vasta-aineelle;
9. Hallitsematon akuutti henkeä uhkaava bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. veriviljelypositiivinen ≤ 72 tuntia ennen A-02-infuusiota);
10. Epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;

11. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus seuraavin poikkeuksin:

    • Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä (riittävä haavan paraneminen vaaditaan ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista);
    • kohdunkaulan tai rintojen in situ karsinooma, jota on hoidettu parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
    • Primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on leikattu kokonaan ja täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuoden ajan;
12. Raskaana olevat tai imettävät naiset (hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustesti oli positiivinen seulontajakson aikana);
13. Potilaat, joilla on aktiivisia neurologisia autoimmuuni- tai tulehdussairauksia (esim. Guillain Barren oireyhtymä, amyotrofinen lateraaliskleroosi);
14. Muut olosuhteet, joita tutkijan mielestä hänen ei pitäisi sisällyttää tähän kliiniseen tutkimukseen, kuten huono hoitomyöntyvyys.