En utforskande klinisk prövning av autologa humaniserade anti-kluster av differentieringsantigen 19/20 (CD19/CD20) Dual Specifika CAR-T-cellinjektion

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen eller hennes/hennes lagliga vårdnadshavare måste underteckna formuläret för informerat samtycke som godkänts av den institutionella etiska kommittén (IEC) före eventuella screeningprocedurer;

2. Försökspersoner i åldern 18 år eller äldre med återfall eller refraktär DLBCL (inklusive primärt mediastinalt stort B-cellslymfom och transformerat follikulärt lymfom), varav refraktär definieras som:

   • Har inget svar på den senaste behandlingen inklusive:

     • Det bästa svaret på behandlingsregimen är progressiv sjukdom (PD), eller;
     • stabil sjukdom (SD) som kvarstod mindre än 6 månader efter den senaste behandlingen, eller;

   • inte lämplig för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT) eller ASCT-refraktär, inklusive:

     • progressiv sjukdom efter ASCT eller återfall inom 12 månader (återfall måste bekräftas genom biopsi), eller;
     • Om avhjälpande behandling ges efter ASCT får patienten inte ha något svar eller återfall efter den senaste behandlingen.

3. Försökspersoner som tidigare har fått ≥2 linjers behandling, och som åtminstone inkluderar:

   • Anti-CD20 monoklonal antikropp (rituximab), såvida inte CD20 är negativ;
   • En kemoterapiregim som innehåller antracykliner;
   • De DLBCL-patienter som transformerats från follikulärt lymfom ska tidigare ha fått kemoterapi för follikulärt lymfom och ha utvecklat kemoterapirefraktära sjukdomar efter transformation till DLBCL.
4. Bekräftelse för antingen CD19- eller CD20-positivitet med hjälp av immunhistokemi eller flödescytometri (accepterar tidigare resultat från sjukhusen på tredje nivå A-sjukhus innan insamlingen av perifera mononukleära blodceller eller perifert blod. Endast för CD20-positiv måste utredaren avgöra om behandlingen är fördelaktig);
5. Enligt den preliminära bedömningen av Hodgkins lymfom och non-Hodgkins lymfom, rekommendationer för stadieindelning och responsbedömning (version 2014), finns det minst en mätbar lesion vid baslinjen;
6. Om försökspersonen har fått ett enda mål tidigare, såsom CD19-CAR-cellterapi, måste det bekräftas att sjukdomen har progredierat eller återfallit efter behandlingen och är minst 1 månad från den planerade enstaka insamlingsperioden
7. Förväntad livslängd ≥12 veckor;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus som är antingen 0 eller 1 vid screening;

9. Tillräcklig organfunktion:

   • Njurfunktion definierad som:

     • Ett serumkreatinin på ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN), eller;
     • Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2；[eGFR=186×（ålder）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）， hona ×0,742 på grundval av beräkningsresultaten]；

   • Leverfunktion definierad som:

     • Alaninaminotransferas (ALT)≤ 5 × övre normalgräns (ULN) för ålder, och;
     • Totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undantag för patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom; Patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤ 3,0 × ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Måste ha en miniminivå av lungreserv definierad som ≤ grad 1 andnöd och blodsyremättnad > 91 % på rumsluften;
10. Hemodynamiskt stabil och vänster ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekräftad med ekokardiogram eller multigated radionuklid angiografi (MUGA);

11. Tillräcklig benmärgsreserv utan transfusioner definierat som:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) >1×10^9 /L；
    • Absolut lymfocytantal (ALC) ≥0,3×10^9 /L；
    • Blodplättar ≥50×10^9/L;
    • Hemoglobin > 8,0 g/dl;

12. Försökspersoner som använder följande droger bör uppfylla följande kriterier:

    • Steroider: Terapeutiska doser av steroider måste stoppas 2 veckor före A-02-infusion. Följande fysiologiska ersättningsdoser av steroider är dock tillåtna: < 6 - 12 mg/m2/dag hydrokortison eller motsvarande;
    • Immunsuppression: All immunsuppressiv medicin måste avbrytas ≥ 4 veckor före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke;
    • Annan antiproliferativ terapi än kemoterapi före behandling inom 2 veckor efter A-02-infusion;
    • CD20-antikroppsrelaterad behandling måste avbrytas inom 4 veckor efter A-02-infusion eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre);
    • CNS-sjukdomsprofylax måste avbrytas > 1 vecka före A-02-infusion (t. intratekalt metotrexat);
13. Utredaren bedömde att försökspersonen återhämtade sig från toxiciteten av den tidigare antitumörbehandlingen till grad 1 eller lägre (förutom speciell grad 2 eller lägre toxicitet som inte kan återhämtas på kort tid, såsom håravfall), lämplig för förbehandling. Kemoterapi och behandling av CAR-T-celler;
14. Kvinnor i fertil ålder och alla manliga försökspersoner måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder i minst 12 månader efter A-02-infusion och tills CAR-T-celler inte längre är närvarande genom polymeraskedjereaktion (PCR) vid två på varandra följande tester .

Exklusions kriterier:

Ämnen som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att registreras:

1. Försökspersoner som har fått någon CD19/CD20 cellterapi med dubbla mål innan de undertecknade formuläret för informerat samtycke;
2. Patienter med detekterbara maligna celler i cerebrospinalvätskan eller hjärnmetastaser, eller med en historia av lymfom i centrala nervsystemet (CNS) eller primärt CNS-lymfom;
3. Patienter med nuvarande eller tidigare historia av sjukdomar i centrala nervsystemet, såsom kramper, cerebral ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom som involverar det centrala nervsystemet;
4. Försökspersoner som tidigare har fått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT); eller lämplig och samtycker till autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT);
5. Annan kemoterapi än lymfodpletterande kemoterapi inom 2 veckor efter A-02-infusion;
6. Undersökningsläkemedel inom de senaste 30 dagarna före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke;
7. Försökspersoner med aktiv hepatit B (definierad som hepatit B-ytantigenpositiv, eller hepatit B-kärnantikroppspositiv med hepatit B-virus-DNA-detektionsvärde > 1000 kopior/ml) eller hepatit C(HCV RNA-positiv);
8. Försökspersoner positiva för HIV-antikropp eller antikropp mot treponema pallidum;
9. Okontrollerad akut livshotande bakterie-, virus- eller svampinfektion (t. blodkultur positiv ≤ 72 timmar före A-02-infusion);
10. Instabil angina och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke;

11. Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

    • Adekvat behandlad basalcell- eller skivepitelcancer (tillräcklig sårläkning krävs innan formuläret för informerat samtycke undertecknas);
    • In situ-karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat kurativt och utan bevis på återfall i minst 3 år före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke;
    • En primär malignitet som har avlägsnats fullständigt och i fullständig remission i ≥ 5 år;
12. Gravida eller ammande kvinnor (kvinnor i fertil ålder testades positivt för graviditet under screeningperioden);
13. Patienter med aktiva neurologiska autoimmuna eller inflammatoriska störningar (t. Guillain Barres syndrom, amyotrofisk lateralskleros);
14. Andra tillstånd som utredaren anser att han/hon inte bör inkluderas i denna kliniska prövning, såsom dålig följsamhet.