Un ensayo clínico exploratorio de inyección de células CAR-T específicas duales autólogas humanizadas antigrupo de antígeno de diferenciación 19/20 (CD19/CD20)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto o su(s) tutor(es) legal(es) debe(n) firmar el formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética Institucional (IEC) antes de cualquier procedimiento de selección;

2. Sujetos de 18 años o más con DLBCL recidivante o refractario (incluido el linfoma mediastínico primario de células B grandes y el linfoma folicular transformado), de los cuales refractario se define como:

   • No tiene respuesta al tratamiento reciente que incluye:

     • La mejor respuesta al régimen de tratamiento es la enfermedad progresiva (EP), o;
     • enfermedad estable (SD) que se mantuvo menos de 6 meses después del último tratamiento, o;

   • no apto para trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT) o refractario para ASCT, que incluye:

     • enfermedad progresiva después del TACM o recaída dentro de los 12 meses (la recaída debe confirmarse mediante biopsia), o;
     • Si se administra un tratamiento reparador después del ASCT, el sujeto no debe tener respuesta o recaer después del último tratamiento.

3. Sujetos que hayan recibido previamente ≥2 líneas de tratamiento, y que al menos incluyan:

   • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab), a menos que el CD20 sea negativo;
   • Un régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas;
   • Los pacientes con DLBCL que se transformaron de linfoma folicular deben haber recibido previamente quimioterapia para el linfoma folicular y haber desarrollado enfermedades resistentes a la quimioterapia después de la transformación a DLBCL.
4. Confirmación de positividad para CD19 o CD20 mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo (aceptando los resultados previos de los hospitales de tercer nivel grado A antes de la recolección de células mononucleares de sangre periférica o sangre periférica. Solo para CD20 positivo, el investigador debe determinar si el tratamiento es beneficioso);
5. De acuerdo con la evaluación preliminar del linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin, las recomendaciones de evaluación de la estadificación y la respuesta (versión de 2014), hay al menos una lesión medible al inicio del estudio;
6. Si el sujeto ha recibido un solo objetivo en el pasado, como la terapia con células CD19-CAR, se debe confirmar que la enfermedad ha progresado o recaído después del tratamiento y que falta al menos 1 mes para el período de recolección único planificado.
7. Esperanza de vida ≥12 semanas;
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que es 0 o 1 en la selección;

9. Función adecuada del órgano:

   • Función renal definida como:

     • Una creatinina sérica de ≤1,5 ​​× Límite superior de lo normal (LSN), o;
     • Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2; [eGFR=186 × (edad) -0,203 × SCr-1,154 (mg/dl)， femenino ×0.742 sobre la base de los resultados del cálculo];

   • Función hepática definida como:

     • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 × Límite superior normal (ULN) para la edad, y;
     • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl con excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht; los pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤ 3,0 × ULN y la bilirrubina directa ≤ 1,5 × ULN.
   • Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grado 1 disnea y saturación de oxígeno en sangre > 91% con aire ambiente;
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) hemodinámicamente estable y ≥ 45% confirmada por ecocardiograma o angiografía con radionúclidos multigated (MUGA);

11. Reserva adecuada de médula ósea sin transfusiones definida como:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1 × 10^9 /L;
    • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0.3×10^9 /L;
    • Plaquetas ≥50×10^9 /L;
    • Hemoglobina > 8,0 g/dl;

12. Los sujetos que usan los siguientes medicamentos deben cumplir con los siguientes criterios:

    • Esteroides: Las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse 2 semanas antes de la infusión de A-02. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 6 - 12 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente;
    • Inmunosupresión: cualquier medicamento inmunosupresor debe suspenderse ≥ 4 semanas antes de firmar el formulario de consentimiento informado;
    • Terapia antiproliferativa distinta de la quimioterapia previa al tratamiento dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de A-02;
    • El tratamiento relacionado con el anticuerpo CD20 debe suspenderse dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de A-02 o 5 semividas (lo que sea más largo);
    • La profilaxis de enfermedades del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de A-02 (p. metotrexato intratecal);
13. El investigador consideró que el sujeto se recuperó de la toxicidad del tratamiento antitumoral anterior a un grado 1 o inferior (a excepción de una toxicidad especial de grado 2 o inferior que no se puede recuperar en un corto período de tiempo, como la pérdida de cabello), adecuado para pretratamiento Quimioterapia y tratamiento de células CAR-T;
14. Las mujeres en edad fértil y todos los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 12 meses después de la infusión de A-02 y hasta que las células CAR-T ya no estén presentes por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en dos pruebas consecutivas. .

Criterio de exclusión:

No se inscribirán los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios:

1. Sujetos que hayan recibido cualquier producto de terapia celular de doble diana CD19/CD20 antes de firmar el formulario de consentimiento informado;
2. Sujetos con células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo o metástasis cerebrales, o con antecedentes de linfoma del sistema nervioso central (SNC) o linfoma primario del SNC;
3. Sujetos con antecedentes actuales o previos de enfermedad del sistema nervioso central, como convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune que involucre al sistema nervioso central;
4. Sujetos que hayan recibido previamente un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT); o adecuado y con consentimiento para el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT);
5. Quimioterapia que no sea quimioterapia que reduce los linfocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de A-02;
6. Medicamento en investigación dentro de los últimos 30 días antes de firmar el formulario de consentimiento informado;
7. Sujetos con hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de hepatitis B positivo o anticuerpo central de hepatitis B positivo con valor de detección de ADN del virus de hepatitis B > 1000 copias/ml) o hepatitis C (ARN de VHC positivo);
8. Sujetos positivos para anticuerpos contra el VIH o anticuerpos contra el treponema pallidum;
9. Infecciones bacterianas, víricas o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (p. hemocultivo positivo ≤ 72 horas antes de la infusión de A-02);
10. Angina inestable y/o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado;

11. Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

    • Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de firmar el formulario de consentimiento informado);
    • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de firmar el formulario de consentimiento informado;
    • Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥ 5 años;
12. Mujeres embarazadas o lactantes (las mujeres en edad fértil dieron positivo en la prueba de embarazo durante el período de selección);
13. Sujetos con trastornos autoinmunitarios o inflamatorios neurológicos activos (p. Síndrome de Guillain Barré, Esclerosis Lateral Amiotrófica);
14. Otras condiciones que el investigador considere que no debe incluir en este ensayo clínico, como el cumplimiento deficiente.