Un essai clinique exploratoire sur l'injection de cellules CAR-T à double spécificité humanisée autologue anti-cluster de différenciation 19/20 (CD19 / CD20)

Critère d'intégration:

1. Le sujet ou son ou ses tuteurs légaux doivent signer le formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'éthique institutionnel (CEI) avant toute procédure de dépistage ;

2. Sujets âgés de 18 ans ou plus atteints d'un DLBCL récidivant ou réfractaire (y compris le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B et le lymphome folliculaire transformé), dont le réfractaire est défini comme :

   • Ne pas avoir de réponse au traitement récent, notamment :

     • La meilleure réponse au régime de traitement est la maladie progressive (PD) ou ;
     • maladie stable (SD) qui s'est maintenue moins de 6 mois après le dernier traitement, ou ;

   • ne convient pas à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) ou réfractaire à l'ASCT, y compris :

     • maladie évolutive après ASCT ou rechute dans les 12 mois (la rechute doit être confirmée par une biopsie), ou ;
     • Si un traitement curatif est administré après l'ASCT, le sujet ne doit avoir aucune réponse ou rechute après le dernier traitement.

3. Sujets ayant déjà reçu ≥2 lignes de traitement, et comprenant au moins :

   • Anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab), sauf si le CD20 est négatif ;
   • Un régime de chimiothérapie contenant des anthracyclines ;
   • Les patients DLBCL qui se sont transformés à partir d'un lymphome folliculaire doivent avoir préalablement reçu une chimiothérapie pour un lymphome folliculaire et avoir développé des maladies réfractaires à la chimiothérapie après transformation en DLBCL.
4. Confirmation de la positivité du CD19 ou du CD20 par immunohistochimie ou cytométrie en flux (en acceptant les résultats précédents des hôpitaux de grade A de troisième niveau avant le prélèvement des cellules mononucléaires du sang périphérique ou du sang périphérique. Pour les CD20 positifs uniquement, l'investigateur doit déterminer si le traitement bénéficie );
5. Selon l'évaluation préliminaire des lymphomes de Hodgkin et des lymphomes non hodgkiniens, les recommandations d'évaluation de la stadification et de la réponse (version 2014), il existe au moins une lésion mesurable à l'inclusion ;
6. Si le sujet a reçu une seule cible dans le passé, telle qu'une thérapie cellulaire CD19-CAR, il doit être confirmé que la maladie a progressé ou rechuté après le traitement et qu'il reste au moins 1 mois à compter de la période de collecte unique prévue
7. Espérance de vie ≥12 semaines ;
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) qui est de 0 ou 1 au moment du dépistage ;

9. Fonction organique adéquate :

   • Fonction rénale définie comme :

     • Une créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN), ou ;
     • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2；[eGFR=186×（âge）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）， femme ×0,742 sur la base des résultats du calcul] ;

   • Fonction hépatique définie comme :

     • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 × limite supérieure de la normale (ULN) pour l'âge, et ;
     • Bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dl à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht ; les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN.
   • Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une saturation en oxygène du sang > 91 % à l'air ambiant ;
10. Stable sur le plan hémodynamique et fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme ou angiographie par radionucléide multigated (MUGA) ;

11. Réserve de moelle osseuse adéquate sans transfusion définie comme :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 × 10 ^ 9 / L；
    • Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥0,3×10^9/L；
    • Plaquettes ≥50×10^9/L ;
    • Hémoglobine > 8,0 g/dl ;

12. Les sujets qui utilisent les médicaments suivants doivent répondre aux critères suivants :

    • Stéroïdes : Les doses thérapeutiques de stéroïdes doivent être arrêtées 2 semaines avant la perfusion d'A-02. Cependant, les doses de remplacement physiologiques suivantes de stéroïdes sont autorisées : < 6 - 12 mg/m2/jour d'hydrocortisone ou équivalent ;
    • Immunosuppression : Tout médicament immunosuppresseur doit être arrêté ≥ 4 semaines avant de signer le formulaire de consentement éclairé ;
    • Traitement antiprolifératif autre que la chimiothérapie de prétraitement dans les 2 semaines suivant la perfusion d'A-02 ;
    • Le traitement lié à l'anticorps CD20 doit être interrompu dans les 4 semaines suivant la perfusion d'A-02 ou 5 demi-vies (selon la plus longue);
    • La prophylaxie des maladies du SNC doit être arrêtée > 1 semaine avant la perfusion d'A-02 (par ex. méthotrexate intrathécal);
13. L'investigateur a jugé que le sujet s'était rétabli de la toxicité du traitement antitumoral précédent jusqu'au grade 1 ou inférieur (à l'exception d'une toxicité spéciale de grade 2 ou inférieur qui ne peut pas être récupérée en peu de temps, comme la perte de cheveux), adapté à prétraitement. Chimiothérapie et traitement des cellules CAR-T ;
14. Les femmes en âge de procréer et tous les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant au moins 12 mois après la perfusion d'A-02 et jusqu'à ce que les cellules CAR-T ne soient plus présentes par réaction en chaîne par polymérase (PCR) sur deux tests consécutifs .

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas inscrits:

1. Sujets ayant reçu des produits de thérapie cellulaire à double cible CD19/CD20 avant de signer le formulaire de consentement éclairé ;
2. Sujets présentant des cellules malignes détectables du liquide céphalo-rachidien ou des métastases cérébrales, ou ayant des antécédents de lymphome du système nerveux central (SNC) ou de lymphome primitif du SNC ;
3. Sujets ayant des antécédents actuels ou antérieurs de maladie du système nerveux central, telle que convulsions, ischémie/hémorragie cérébrale, démence, maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune impliquant le système nerveux central ;
4. Sujets ayant déjà reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ; ou apte et consentant à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT);
5. Chimiothérapie autre qu'une chimiothérapie lymphodéplétive dans les 2 semaines suivant la perfusion d'A-02 ;
6. Médicament expérimental dans les 30 derniers jours avant de signer le formulaire de consentement éclairé ;
7. Sujets atteints d'hépatite B active (définis comme positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B avec une valeur de détection de l'ADN du virus de l'hépatite B> 1000 copies / ml) ou l'hépatite C (ARN du VHC positif);
8. Sujets positifs pour les anticorps anti-VIH ou les anticorps contre le tréponème pallidum ;
9. Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée menaçant le pronostic vital (par ex. hémoculture positive ≤ 72 heures avant la perfusion d'A-02) ;
10. Angor instable et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé ;

11. Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (une cicatrisation adéquate est requise avant de signer le formulaire de consentement éclairé);
    • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant de signer le formulaire de consentement éclairé ;
    • Une tumeur maligne primaire qui a été complètement réséquée et en rémission complète depuis ≥ 5 ans ;
12. Femmes enceintes ou allaitantes (les femmes en âge de procréer ont été testées positives pour la grossesse pendant la période de dépistage) ;
13. Sujets atteints de troubles neurologiques auto-immuns ou inflammatoires actifs (par ex. syndrome de Guillain Barre, sclérose latérale amyotrophique);
14. D'autres conditions que l'investigateur pense qu'il ne devrait pas être incluses dans cet essai clinique, telles qu'une mauvaise observance.