Et eksplorativt klinisk forsøg med autolog humaniseret anti-klynge af differentieringsantigen 19/20 (CD19/CD20) Dual Specifikke CAR-T-celle-injektion

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen eller hendes/hendes juridiske værge(r) skal underskrive den informerede samtykkeformular, der er godkendt af den institutionelle etiske komité (IEC), før eventuelle screeningsprocedurer;

2. Personer på 18 år eller ældre med recidiverende eller refraktær DLBCL (inklusive primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom og transformeret follikulært lymfom), hvoraf refraktært defineres som:

   • Har intet svar på den seneste behandling, herunder:

     • Den bedste respons på behandlingsregimet er progressiv sygdom (PD), eller;
     • stabil sygdom (SD), som varede mindre end 6 måneder efter den sidste behandling, eller;

   • ikke egnet til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT) eller ASCT refraktær, herunder:

     • progressiv sygdom efter ASCT eller tilbagefald inden for 12 måneder (tilbagefald skal bekræftes ved biopsi), eller;
     • Hvis afhjælpende behandling gives efter ASCT, må forsøgspersonen ikke have respons eller tilbagefald efter sidste behandling.

3. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget ≥2 linjers behandling, og som mindst inkluderer:

   • Anti-CD20 monoklonalt antistof (rituximab), medmindre CD20 er negativ;
   • En kemoterapikur indeholdende antracykliner;
   • De DLBCL-patienter, der er transformeret fra follikulært lymfom, skal tidligere have modtaget kemoterapi for follikulært lymfom og have udviklet kemoterapi-refraktære sygdomme efter transformation til DLBCL.
4. Bekræftelse for enten CD19- eller CD20-positivitet ved hjælp af immunhistokemi eller flowcytometri (accepterer de tidligere resultater fra et tredje-niveau grad A hospitaler før indsamling af perifert blod mononukleære celler eller perifert blod. Kun for CD20-positive skal investigatoren afgøre, om behandlingen gavner);
5. Ifølge den foreløbige vurdering af Hodgkins lymfom og non-Hodgkins lymfom, anbefalinger om stadie- og responsvurdering (2014-versionen), er der mindst én målbar læsion ved baseline;
6. Hvis forsøgspersonen tidligere har modtaget et enkelt mål, såsom CD19-CAR celleterapi, skal det bekræftes, at sygdommen er fremskreden eller recidiverende efter behandling og er mindst 1 måned fra den planlagte enkeltopsamlingsperiode
7. Forventet levetid ≥12 uger;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus, der er enten 0 eller 1 ved screening;

9. Tilstrækkelig organfunktion:

   • Nyrefunktion defineret som:

     • Et serumkreatinin på ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), eller;
     • Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2；[eGFR=186×（alder）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）， kvinde ×0,742 på grundlag af beregningsresultaterne]；

   • Leverfunktion defineret som:

     • Alaninaminotransferase (ALT)≤ 5 × øvre normalgrænse (ULN) for alder, og;
     • Total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undtagelse af patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom; Patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Skal have et minimumsniveau af pulmonal reserve defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og blodiltmætning > 91 % på rumluft;
10. Hæmodynamisk stabil og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekræftet ved ekkokardiogram eller multigated radionuklid angiografi (MUGA);

11. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve uden transfusioner defineret som:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) >1×10^9/L；
    • Absolut lymfocyttal (ALC) ≥0,3×10^9/L；
    • Blodplader ≥50×10^9/L;
    • Hæmoglobin > 8,0 g/dl;

12. Forsøgspersoner, der bruger følgende lægemidler, skal opfylde følgende kriterier:

    • Steroider: Terapeutiske doser af steroider skal stoppes 2 uger før A-02 infusion. Dog er følgende fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt: < 6 - 12 mg/m2/dag hydrocortison eller tilsvarende;
    • Immunsuppression: Enhver immunsuppressiv medicin skal stoppes ≥ 4 uger før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring;
    • Anden antiproliferativ terapi end kemoterapi før behandling inden for 2 uger efter A-02-infusion;
    • CD20-antistofrelateret behandling skal seponeres inden for 4 uger efter A-02-infusion eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst);
    • CNS-sygdomsprofylakse skal stoppes > 1 uge før A-02-infusion (f. intratekal methotrexat);
13. Efterforskeren vurderede, at forsøgspersonen kom sig over toksiciteten af ​​den tidligere antitumorbehandling til grad 1 eller derunder (bortset fra særlig grad 2 eller under toksicitet, som ikke kan genoprettes i løbet af kort tid, såsom hårtab), velegnet til forbehandling. Kemoterapi og behandling af CAR-T-celler;
14. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i mindst 12 måneder efter A-02-infusion, og indtil CAR-T-celler ikke længere er til stede ved polymerasekædereaktion (PCR) i to på hinanden følgende tests .

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke blive tilmeldt:

1. Forsøgspersoner, der har modtaget CD19/CD20 dual-target celleterapiprodukter, før de har underskrevet den informerede samtykkeformular;
2. Personer med påviselige cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser, eller med en historie med centralnervesystem (CNS) lymfom eller primært CNS lymfom;
3. Personer med nuværende eller tidligere sygdom i centralnervesystemet, såsom kramper, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom, der involverer centralnervesystemet;
4. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT); eller egnet og samtykkende til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT);
5. Anden kemoterapi end lymfodepletterende kemoterapi inden for 2 uger efter A-02-infusion;
6. Undersøgelseslægemiddel inden for de sidste 30 dage før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring;
7. Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigenpositiv eller hepatitis B-kerneantistofpositiv med hepatitis B-virus DNA-detektionsværdi > 1000 kopier/ml) eller hepatitis C(HCV RNA-positiv);
8. Forsøgspersoner positive for HIV-antistof eller treponema pallidum-antistof;
9. Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion (f. blodkultur positiv ≤ 72 timer før A-02-infusion);
10. Ustabil angina og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring;

11. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

    • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulært karcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før underskrivelse af den informerede samtykkeformular);
    • In situ carcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på gentagelse i mindst 3 år før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring;
    • En primær malignitet, som er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥ 5 år;
12. Gravide eller ammende kvinder (kvinder i den fødedygtige alder blev testet positive for graviditet under screeningsperioden);
13. Personer med aktive neurologiske autoimmune eller inflammatoriske lidelser (f. Guillain Barres syndrom, amyotrofisk lateral sklerose);
14. Andre forhold, som investigator mener, at han/hun ikke bør inkluderes i dette kliniske forsøg, såsom dårlig compliance.