Uno studio clinico esplorativo sull'anti-cluster autologo umanizzato dell'antigene di differenziazione 19/20 (CD19/CD20) con doppia iniezione di cellule CAR-T specifiche

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto o il/i suo/i tutore/i legale/i deve firmare il modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico Istituzionale (IEC) prima di qualsiasi procedura di screening;

2. Soggetti di età pari o superiore a 18 anni con DLBCL recidivante o refrattario (inclusi linfoma mediastinico primario a grandi cellule B e linfoma follicolare trasformato), di cui refrattario è definito come:

   • Non avere alcuna risposta al trattamento recente, tra cui:

     • La migliore risposta al regime di trattamento è la malattia progressiva (PD), o;
     • malattia stabile (DS) che si è mantenuta per meno di 6 mesi dopo l'ultimo trattamento, o;

   • non adatto al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT) o refrattario all'ASCT, tra cui:

     • malattia progressiva dopo ASCT o recidiva entro 12 mesi (la recidiva deve essere confermata dalla biopsia), o;
     • Se viene somministrato un trattamento correttivo dopo l'ASCT, il soggetto non deve avere alcuna risposta o avere una ricaduta dopo l'ultimo trattamento.

3. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza ≥2 linee di trattamento e che includevano almeno:

   • Anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab), a meno che il CD20 negativo;
   • Un regime chemioterapico contenente antracicline;
   • I pazienti con DLBCL che si sono trasformati dal linfoma follicolare devono aver precedentemente ricevuto la chemioterapia per il linfoma follicolare e hanno sviluppato malattie refrattarie alla chemioterapia dopo la trasformazione in DLBCL.
4. Conferma per positività CD19 o CD20 mediante immunoistochimica o citometria a flusso (accettando i risultati precedenti degli ospedali di grado A di terzo livello prima della raccolta di cellule mononucleate del sangue periferico o sangue periferico. Solo per CD20 positivo, lo sperimentatore deve determinare se il trattamento ne trarrà beneficio);
5. Secondo la valutazione preliminare del linfoma di Hodgkin e del linfoma non Hodgkin, stadiazione e raccomandazioni per la valutazione della risposta (versione 2014), esiste almeno una lesione misurabile al basale;
6. Se il soggetto ha ricevuto un singolo bersaglio in passato, come la terapia cellulare CD19-CAR, deve essere confermato che la malattia è progredita o recidivata dopo il trattamento ed è trascorso almeno 1 mese dal periodo di raccolta singola pianificato
7. Aspettativa di vita ≥12 settimane;
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening;

9. Adeguata funzione degli organi:

   • Funzione renale definita come:

     • Una creatinina sierica di ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN), o;
     • Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2；[eGFR=186×（età）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）， femmina ×0.742 sulla base dei risultati del calcolo]；

   • Funzione epatica definita come:

     • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 × limite superiore della norma (ULN) per età e;
     • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht; i pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 × ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN.
   • Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e saturazione di ossigeno nel sangue > 91% in aria ambiente;
10. Emodinamicamente stabile e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o angiografia multigated con radionuclidi (MUGA);

11. Adeguata riserva di midollo osseo senza trasfusioni definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1×10^9/L；
    • Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥0,3×10^9 /L；
    • Piastrine ≥50×10^9 /L;
    • Emoglobina > 8,0 g/dl;

12. I soggetti che usano i seguenti farmaci devono soddisfare i seguenti criteri:

    • Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte 2 settimane prima dell'infusione di A-02. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi fisiologiche sostitutive di steroidi: < 6 - 12 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente;
    • Immunosoppressione: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato;
    • Terapia antiproliferativa diversa dalla chemioterapia pretrattamento entro 2 settimane dall'infusione di A-02;
    • Il trattamento correlato all'anticorpo CD20 deve essere interrotto entro 4 settimane dall'infusione di A-02 o entro 5 emivite (qualunque sia la più lunga);
    • La profilassi delle malattie del sistema nervoso centrale deve essere interrotta > 1 settimana prima dell'infusione di A-02 (ad es. metotrexato intratecale);
13. Lo sperimentatore ha ritenuto che il soggetto fosse guarito dalla tossicità del precedente trattamento antitumorale fino al grado 1 o inferiore (ad eccezione della tossicità speciale di grado 2 o inferiore che non può essere recuperata in un breve periodo di tempo, come la caduta dei capelli), adatto per pretrattamento. Chemioterapia e trattamento delle cellule CAR-T;
14. Le donne in età fertile e tutti i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 12 mesi dopo l'infusione di A-02 e fino a quando le cellule CAR-T non sono più presenti mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) su due test consecutivi .

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno iscritti:

1. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi prodotto di terapia cellulare a doppio bersaglio CD19/CD20 prima di firmare il modulo di consenso informato;
2. Soggetti con cellule maligne del liquido cerebrospinale rilevabili o metastasi cerebrali, o con una storia di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o linfoma primario del SNC;
3. Soggetti con storia attuale o precedente di malattia del sistema nervoso centrale, come convulsioni, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolge il sistema nervoso centrale;
4. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT); o idoneo e consenziente al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT);
5. Chemioterapia diversa dalla chemioterapia linfodepletiva entro 2 settimane dall'infusione di A-02;
6. Medicinale sperimentale negli ultimi 30 giorni prima della firma del modulo di consenso informato;
7. Soggetti con epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo o anticorpo core dell'epatite B positivo con valore di rilevamento del DNA del virus dell'epatite B > 1000 copie/ml) o epatite C (HCV RNA positivo);
8. Soggetti positivi per anticorpi HIV o anticorpo treponema pallidum;
9. Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata potenzialmente letale (ad es. emocoltura positiva ≤ 72 ore prima dell'infusione A-02);
10. Angina instabile e/o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della firma del modulo di consenso informato;

11. Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

    • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima di firmare il modulo di consenso informato);
    • Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato curativamente e senza evidenza di recidiva da almeno 3 anni prima della firma del consenso informato;
    • Un tumore maligno primario completamente asportato e in remissione completa da ≥ 5 anni;
12. Donne in gravidanza o in allattamento (le donne in età fertile sono risultate positive al test di gravidanza durante il periodo di screening);
13. Soggetti con disturbi neurologici autoimmuni o infiammatori attivi (ad es. sindrome di Guillain Barré, sclerosi laterale amiotrofica);
14. Altre condizioni che lo sperimentatore ritiene di non dover includere in questo studio clinico, come la scarsa compliance.