Eksploracyjne badanie kliniczne autologicznego, humanizowanego antygenu różnicującego 19/20 (CD19/CD20) antygenu klastrowego o podwójnej swoistości iniekcji CAR-T

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik lub jego opiekunowie prawni muszą podpisać formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję ds. Etyki (IEC) przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych;

2. Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL (w tym pierwotnym chłoniakiem z dużych komórek B śródpiersia i transformowanym chłoniakiem grudkowym), z których oporny na leczenie jest zdefiniowany jako:

   • Brak odpowiedzi na niedawne leczenie, w tym:

     • Najlepszą odpowiedzią na schemat leczenia jest choroba postępująca (PD) lub;
     • stabilna choroba (SD), która utrzymywała się mniej niż 6 miesięcy po ostatnim leczeniu, lub;

   • nienadające się do autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT) lub oporne na ASCT, w tym:

     • postępująca choroba po ASCT lub nawrót w ciągu 12 miesięcy (nawrót musi być potwierdzony biopsją), lub;
     • Jeśli leczenie naprawcze jest stosowane po ASCT, pacjent nie może wykazywać żadnej odpowiedzi ani nawrotu choroby po ostatnim leczeniu.

3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≥2 linie, w tym co najmniej:

   • przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab), chyba że CD20 jest ujemne;
   • Schemat chemioterapii zawierający antracykliny;
   • Pacjenci z DLBCL, którzy przeszli z chłoniaka grudkowego, musieli wcześniej otrzymać chemioterapię z powodu chłoniaka grudkowego i rozwinęli choroby oporne na chemioterapię po transformacji do DLBCL.
4. Potwierdzenie dodatniego wyniku CD19 lub CD20 za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej (zaakceptowanie poprzednich wyników ze szpitali trzeciego poziomu klasy A przed pobraniem komórek jednojądrzastych krwi obwodowej lub krwi obwodowej. Tylko w przypadku CD20-dodatniego badacz musi określić, czy leczenie przynosi korzyści);
5. Zgodnie ze wstępną oceną chłoniaka Hodgkina i chłoniaka nieziarniczego, zaleceniami oceny stopnia zaawansowania i odpowiedzi (wersja z 2014 r.), istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana wyjściowa;
6. Jeśli pacjent otrzymał w przeszłości pojedynczy cel, taki jak terapia komórkowa CD19-CAR, należy potwierdzić, że po leczeniu nastąpiła progresja lub nawrót choroby i że od planowanego pojedynczego okresu zbiórki minął co najmniej 1 miesiąc
7. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;
8. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), który podczas badania przesiewowego wynosi 0 lub 1;

9. Odpowiednia funkcja narządów:

   • Czynność nerek zdefiniowana jako:

     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) lub;
     • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2；[eGFR=186×（wiek）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）， kobiety ×0,742 na podstawie wyników obliczeń];

   • Czynność wątroby zdefiniowana jako:

     • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5 × górna granica normy (GGN) dla wieku oraz;
     • bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta; pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta można włączyć, jeśli ich stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 3,0 × ULN, a bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × ULN.
   • Musi mieć minimalny poziom rezerwy płucnej określony jako duszność ≤ stopnia 1 i wysycenie krwi tlenem > 91% w powietrzu pokojowym;
10. stabilna hemodynamicznie i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% potwierdzona badaniem echokardiograficznym lub wielobramkową angiografią radionuklidową (MUGA);

11. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego bez transfuzji definiowana jako:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1×10^9 /L;
    • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,3 × 10^9 /L;
    • płytki krwi ≥50×10^9 /L;
    • Hemoglobina > 8,0 g/dl;

12. Osoby stosujące następujące leki powinny spełniać następujące kryteria:

    • Steroidy: Terapeutyczne dawki steroidów należy przerwać na 2 tygodnie przed infuzją A-02. Dopuszczalne są jednak następujące fizjologiczne dawki zastępcze steroidów: < 6 - 12 mg/m2/dobę hydrokortyzonu lub ekwiwalentu;
    • Immunosupresja: Należy odstawić wszelkie leki immunosupresyjne ≥ 4 tygodnie przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
    • Terapia antyproliferacyjna inna niż chemioterapia wstępna w ciągu 2 tygodni od infuzji A-02;
    • Leczenie związane z przeciwciałami CD20 należy przerwać w ciągu 4 tygodni od infuzji A-02 lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
    • Profilaktykę chorób OUN należy przerwać > 1 tydzień przed infuzją A-02 (np. dooponowy metotreksat);
13. Badacz uznał, że pacjent wyzdrowiał z toksyczności poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem szczególnego stopnia toksyczności 2 lub niższego, którego nie można przywrócić w krótkim czasie, takiego jak wypadanie włosów), nadającego się do obróbka wstępna. Chemioterapia i leczenie komórek CAR-T;
14. Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji A-02 i do czasu usunięcia komórek CAR-T metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w dwóch kolejnych testach .

Kryteria wyłączenia:

Przedmioty, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną zapisane:

1. Osoby, które otrzymały jakiekolwiek produkty terapii komórkami ukierunkowanymi na CD19/CD20 przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
2. Pacjenci z wykrywalnymi komórkami złośliwymi płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutami do mózgu lub z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie lub pierwotnym chłoniakiem OUN;
3. Pacjenci z obecną lub wcześniejszą chorobą ośrodkowego układu nerwowego, taką jak drgawki, niedokrwienie/krwotok mózgu, demencja, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca ośrodkowy układ nerwowy;
4. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT); lub odpowiednie i wyrażające zgodę na autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT);
5. Chemioterapia inna niż chemioterapia limfodeplecyjna w ciągu 2 tygodni od wlewu A-02;
6. badanego produktu leczniczego w ciągu ostatnich 30 dni przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
7. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B（definiowanym jako dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowemu zapaleniu wątroby typu B z wartością wykrywania DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV RNA dodatni);
8. Podmioty dodatnie pod względem przeciwciał przeciwko HIV lub przeciwciał przeciw treponema pallidum;
9. Niekontrolowane ostre, zagrażające życiu zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (np. dodatni wynik posiewu krwi ≤ 72 godziny przed infuzją A-02);
10. niestabilna dusznica bolesna i/lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody;

11. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

    • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed podpisaniem formularza świadomej zgody wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany);
    • Rak in situ szyjki macicy lub piersi, leczony leczniczo i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
    • Pierwotny nowotwór, który został całkowicie usunięty iw całkowitej remisji przez ≥ 5 lat;
12. Kobiety w ciąży lub karmiące (kobiety w wieku rozrodczym miały pozytywny wynik testu na ciążę w okresie przesiewowym);
13. Pacjenci z aktywnymi neurologicznymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi (np. zespół Guillain-Barre, stwardnienie zanikowe boczne);
14. Inne warunki, które według badacza nie powinny być uwzględnione w tym badaniu klinicznym, takie jak słaba zgodność.