Az autológ humanizált differenciálódási antigén 19/20 (CD19/CD20) kettős specifikus CAR-T sejtek injekciójának feltáró klinikai vizsgálata

Bevételi kritériumok:

1. Az alanynak vagy törvényes gyámjának alá kell írnia az Intézményi Etikai Bizottság (IEC) által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot bármilyen szűrési eljárás előtt;

2. Kiújult vagy refrakter DLBCL-ben (beleértve az elsődleges mediastinalis nagy B-sejtes limfómát és a transzformált follikuláris limfómát) szenvedő, 18 éves vagy idősebb alanyok, amelyeknél a refrakter a következőképpen definiálható:

   • Nem reagál a legutóbbi kezelésre, beleértve:

     • A kezelési rendre adott legjobb válasz a progresszív betegség (PD), vagy;
     • stabil betegség (SD), amely az utolsó kezelés után kevesebb mint 6 hónapig fennmaradt, vagy;

   • nem alkalmas autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációra (ASCT), vagy ASCT-re refrakter, beleértve:

     • progresszív betegség ASCT után vagy 12 hónapon belüli visszaesés (a visszaesést biopsziával kell megerősíteni), vagy;
     • Ha az ASCT után korrekciós kezelést adnak, az alanynak az utolsó kezelés után nem kell reagálnia vagy visszaesnie.

3. Azok az alanyok, akik korábban ≥2 vonalas kezelésben részesültek, és legalább a következőket tartalmazzák:

   • Anti-CD20 monoklonális antitest (rituximab), kivéve, ha a CD20 negatív;
   • Antraciklineket tartalmazó kemoterápiás kezelés;
   • Azoknak a DLBCL-betegeknek, akik follikuláris limfómából transzformáltak, korábban follikuláris limfóma kemoterápiában kell részesülniük, és a DLBCL-re való transzformációt követően kemoterápia-refrakter betegségek alakultak ki.
4. CD19 vagy CD20 pozitivitás megerősítése immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával (elfogadva a korábbi eredményeket a harmadik szintű A osztályú kórházakból a perifériás vér mononukleáris sejtek vagy perifériás vér gyűjtése előtt. Csak CD20 pozitív esetén a vizsgálónak meg kell határoznia, hogy a kezelés előnyös-e);
5. A Hodgkin limfóma és non-Hodgkin limfóma előzetes értékelése, stádiumbesorolási és válaszértékelési ajánlások (2014-es verzió) szerint legalább egy mérhető elváltozás van a kiinduláskor;
6. Ha az alany a múltban egyetlen célpontot kapott, például CD19-CAR sejtterápiát, meg kell erősíteni, hogy a betegség a kezelést követően előrehaladott vagy kiújult, és legalább 1 hónap van a tervezett egyszeri gyűjtési időszaktól.
7. Várható élettartam ≥12 hét;
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza, amely 0 vagy 1 a szűréskor;

9. Megfelelő szervi működés:

   • A vesefunkció meghatározása:

     • A szérum kreatinin értéke ≤1,5 ​​× normál felső határ (ULN), vagy;
     • Becsült glomeruláris szűrési sebesség (eGFR) ≥60 ml/perc/1,73 m2；[eGFR=186×(életkor)-0,203×SCr-1,154（mg/dl）， nő × 0,742 a számítási eredmények alapján]；

   • A májfunkció meghatározása:

     • alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 5 × a normál felső határa (ULN) az életkor szerint, és;
     • Összes bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, kivéve a Gilbert-Meulengracht-szindrómás betegeket; Gilbert-Meulengracht-szindrómás betegek is bevonhatók, ha összbilirubinjuk ≤ 3,0 × ULN és direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Minimális tüdőtartalékkal kell rendelkeznie, mint ≤ 1. fokozatú nehézlégzés és a vér oxigénszaturációja > 91% szobalevegőn;
10. Hemodinamikailag stabil és bal kamra ejekciós frakció (LVEF) ≥ 45%, echocardiogram vagy Multigated Radionuclide Angiography (MUGA) igazolva;

11. Megfelelő csontvelő-tartalék transzfúziók nélkül:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) >1×10^9 /L；
    • Abszolút limfocitaszám (ALC) ≥0,3×10^9 /L；
    • Vérlemezkék ≥50×10^9 /L;
    • Hemoglobin > 8,0 g/dl;

12. Az alábbi gyógyszereket használó alanyoknak a következő kritériumoknak kell megfelelniük:

    • Szteroidok: A szteroidok terápiás adagját le kell állítani 2 héttel az A-02 infúzió beadása előtt. A szteroidok következő fiziológiás helyettesítő dózisai azonban megengedettek: < 6 - 12 mg/m2/nap hidrokortizon vagy azzal egyenértékű;
    • Immunszuppresszió: Minden immunszuppresszív gyógyszert le kell állítani legalább 4 héttel a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt;
    • Az A-02 infúziót követő 2 héten belül a kezelés előtti kemoterápiától eltérő antiproliferatív terápia;
    • A CD20 antitestekkel kapcsolatos kezelést az A-02 infúziót követő 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) le kell állítani;
    • A központi idegrendszeri betegségek profilaxisát az A-02 infúzió beadása előtt > 1 héttel le kell állítani (pl. intratekális metotrexát);
13. A vizsgáló úgy ítélte meg, hogy az alany a korábbi daganatellenes kezelés toxicitásából 1-es vagy az alatti fokozatba gyógyult (kivéve a speciális, 2. vagy az alatti fokozatú toxicitást, amely rövid időn belül nem gyógyulhat meg, pl. hajhullás), alkalmas előkezelés. CAR-T sejtek kemoterápia és kezelése;
14. Fogamzóképes korú nőknek és minden férfi alanynak bele kell egyeznie, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak legalább 12 hónapig az A-02 infúziót követően, és addig, amíg a CAR-T sejtek polimeráz láncreakcióval (PCR) már nem jelennek meg két egymást követő teszten. .

Kizárási kritériumok:

Azok a tantárgyak, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetők fel:

1. Azok az alanyok, akik a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt CD19/CD20 kettős célú sejtterápiás terméket kaptak;
2. Olyan alanyok, akiknél kimutatható agy-gerincvelői folyadék rosszindulatú sejtjei vagy agyi metasztázisai vannak, vagy akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri (CNS) limfóma vagy elsődleges központi idegrendszeri limfóma szerepel;
3. Olyan alanyok, akiknek jelenlegi vagy korábbi központi idegrendszeri betegsége volt, például görcsrohamok, agyi ischaemia/vérzés, demencia, kisagyi betegség vagy bármely, a központi idegrendszert érintő autoimmun betegség;
4. Olyan alanyok, akik korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción (HSCT) részesültek; vagy alkalmas és beleegyezik az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációba (ASCT);
5. A limfodepletáló kemoterápiától eltérő kemoterápia az A-02 infúziót követő 2 héten belül;
6. vizsgálati gyógyszer a beleegyező nyilatkozat aláírását megelőző 30 napon belül;
7. Aktív hepatitis B-ben szenvedő alanyok (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén-pozitív, vagy hepatitis B magantitest-pozitív, a hepatitis B vírus DNS kimutatási értéke > 1000 kópia/ml) vagy hepatitis C (HCV RNS pozitív);
8. HIV-antitestre vagy treponema pallidum antitestre pozitív alanyok;
9. Kontrollálatlan akut életveszélyes bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés (pl. vértenyészet pozitív ≤ 72 órával az A-02 infúzió előtt);
10. instabil angina és/vagy szívinfarktus a beleegyező nyilatkozat aláírását megelőző 6 hónapon belül;

11. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a következő kivételekkel:

    • Megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinóma (a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt megfelelő sebgyógyulás szükséges);
    • In situ méhnyak- vagy emlőkarcinóma, amelyet a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt legalább 3 évig kúraszerűen kezeltek és a kiújulás bizonyítéka nélkül;
    • Elsődleges rosszindulatú daganat, amelyet teljesen kimetszettek és 5 éven keresztül teljes remisszióban van;
12. Terhes vagy szoptató nők (a fogamzóképes korú nők terhességi tesztje pozitív volt a szűrési időszak alatt);
13. Aktív neurológiai autoimmun vagy gyulladásos betegségben szenvedő alanyok (pl. Guillain Barre-szindróma, amiotrófiás laterális szklerózis);
14. Egyéb olyan állapotok, amelyekről a vizsgáló úgy gondolja, hogy nem szerepelhet ebben a klinikai vizsgálatban, mint például a rossz megfelelőség.