Eine explorative klinische Studie zur Injektion von autologen humanisierten Anti-Clustern des Differenzierungsantigens 19/20 (CD19/CD20) mit zwei spezifischen CAR-T-Zellen

Einschlusskriterien:

1. Der Proband oder sein/sein Erziehungsberechtigter muss vor jedem Screening-Verfahren die vom Institutional Ethics Committee (IEC) genehmigte Einverständniserklärung unterschreiben;

2. Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierendem oder refraktärem DLBCL (einschließlich primärem mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom und transformiertem follikulärem Lymphom), von denen refraktär definiert ist als:

   • Keine Reaktion auf die kürzlich durchgeführte Behandlung, einschließlich:

     • Das beste Ansprechen auf das Behandlungsschema ist eine fortschreitende Erkrankung (PD) oder;
     • stabile Krankheit (SD), die weniger als 6 Monate nach der letzten Behandlung anhielt, oder;

   • nicht geeignet für die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) oder ASCT-refraktär, einschließlich:

     • fortschreitende Erkrankung nach ASCT oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten (Rezidiv muss durch Biopsie bestätigt werden) oder;
     • Wenn nach der ASCT eine Heilbehandlung durchgeführt wird, darf der Proband nach der letzten Behandlung keine Reaktion oder einen Rückfall zeigen.

3. Probanden, die zuvor eine Behandlung mit ≥2 Linien erhalten haben und mindestens Folgendes umfassen:

   • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), es sei denn, CD20 negativ;
   • Eine Chemotherapie, die Anthrazykline enthält;
   • Die DLBCL-Patienten, die sich von einem follikulären Lymphom transformiert haben, müssen zuvor eine Chemotherapie für ein follikuläres Lymphom erhalten haben und nach der Transformation zu einem DLBCL Chemotherapie-refraktäre Erkrankungen entwickelt haben.
4. Bestätigung für entweder CD19- oder CD20-Positivität mittels Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie (Akzeptieren der vorherigen Ergebnisse von Krankenhäusern der dritten Stufe der Klasse A vor der Entnahme von peripheren mononukleären Blutzellen oder peripherem Blut. Nur für CD20-positiv muss der Prüfarzt feststellen, ob die Behandlung einen Nutzen bringt);
5. Gemäß der vorläufigen Bewertung des Hodgkin-Lymphoms und des Non-Hodgkin-Lymphoms, der Empfehlungen zur Staging- und Ansprechbewertung (Version 2014) gibt es zu Studienbeginn mindestens eine messbare Läsion;
6. Wenn der Proband in der Vergangenheit ein einzelnes Ziel, wie z. B. eine CD19-CAR-Zelltherapie, erhalten hat, muss bestätigt werden, dass die Krankheit nach der Behandlung fortgeschritten oder rezidiviert ist und mindestens 1 Monat nach dem geplanten Einzelentnahmezeitraum vergangen ist
7. Lebenserwartung ≥12 Wochen;
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), der beim Screening entweder 0 oder 1 ist;

9. Ausreichende Organfunktion:

   • Nierenfunktion definiert als:

     • Ein Serum-Kreatinin von ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder;
     • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2；[eGFR=186×（Alter）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）， weiblich ×0,742 auf der Grundlage der Berechnungsergebnisse]；

   • Leberfunktion definiert als:

     • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter und;
     • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom; Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt.
   • Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve aufweisen, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Blutsauerstoffsättigung > 91 % in Raumluft;
10. Hämodynamisch stabil und Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) ≥ 45 %, bestätigt durch Echokardiogramm oder Multigated Radionuclid Angiography (MUGA);

11. Angemessene Knochenmarkreserve ohne Transfusionen definiert als:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1×10^9/L；
    • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,3×10^9/L；
    • Blutplättchen ≥50×10^9/l;
    • Hämoglobin > 8,0 g/dl;

12. Patienten, die die folgenden Medikamente verwenden, sollten die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Steroide: Therapeutische Dosen von Steroiden müssen 2 Wochen vor der Infusion von A-02 abgesetzt werden. Die folgenden physiologischen Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch zulässig: < 6 - 12 mg/m2/Tag Hydrocortison oder Äquivalent;
    • Immunsuppression: Jede immunsuppressive Medikation muss ≥ 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung abgesetzt werden;
    • Andere antiproliferative Therapie als Chemotherapie vor der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nach A-02-Infusion;
    • Die CD20-Antikörper-bezogene Behandlung muss innerhalb von 4 Wochen nach der A-02-Infusion oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) abgebrochen werden;
    • Die Prophylaxe von ZNS-Erkrankungen muss > 1 Woche vor der A-02-Infusion beendet werden (z. intrathekales Methotrexat);
13. Der Prüfarzt beurteilte, dass sich die Person von der Toxizität der vorherigen Antitumorbehandlung auf Grad 1 oder darunter erholte (mit Ausnahme einer speziellen Toxizität von Grad 2 oder darunter, die nicht in kurzer Zeit wiederhergestellt werden kann, wie z. B. Haarausfall), geeignet für Vorbehandlung. Chemotherapie und Behandlung von CAR-T-Zellen;
14. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Probanden müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden für mindestens 12 Monate nach der A-02-Infusion und bis keine CAR-T-Zellen mehr vorhanden sind, durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bei zwei aufeinanderfolgenden Tests anzuwenden .

Ausschlusskriterien:

Studienteilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht eingeschrieben:

1. Probanden, die CD19/CD20-Dual-Target-Zelltherapieprodukte erhalten haben, bevor sie die Einverständniserklärung unterzeichnet haben;
2. Patienten mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen oder mit einer Vorgeschichte von Lymphomen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder primären ZNS-Lymphomen;
3. Patienten mit aktueller oder früherer Erkrankung des zentralen Nervensystems, wie z. B. Anfällen, zerebraler Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft;
4. Patienten, die zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten haben; oder geeignet und einverstanden mit einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (ASCT);
5. Andere Chemotherapie als lymphodepletierende Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach A-02-Infusion;
6. Prüfpräparat innerhalb der letzten 30 Tage vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
7. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv mit Hepatitis-B-Virus-DNA-Nachweiswert > 1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv);
8. Probanden, die positiv für HIV-Antikörper oder Treponema-pallidum-Antikörper sind;
9. Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion (z. Blutkultur positiv ≤ 72 Stunden vor der A-02-Infusion);
10. Instabile Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;

11. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

    • Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (eine angemessene Wundheilung ist vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung erforderlich);
    • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
    • Eine primäre Malignität, die vollständig reseziert wurde und sich seit ≥ 5 Jahren in vollständiger Remission befindet;
12. Schwangere oder stillende Frauen (Frauen im gebärfähigen Alter wurden während des Untersuchungszeitraums positiv auf Schwangerschaft getestet);
13. Personen mit aktiven neurologischen Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen (z. Guillain-Barre-Syndrom, Amyotrophe Lateralsklerose);
14. Andere Bedingungen, von denen der Prüfer glaubt, dass er/sie nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden sollte, wie z. B. schlechte Compliance.