Um Ensaio Clínico Exploratório de Anti-cluster de Diferenciação Humanizada Autóloga 19/20 (CD19/CD20) Injeção Dupla de Células CAR-T Específicas

Critério de inclusão:

1. O sujeito ou seu(s) responsável(is) legal(is) deve(m) assinar o termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Institucional (CEI) antes de qualquer procedimento de triagem;

2. Indivíduos com 18 anos ou mais com DLBCL recidivante ou refratário (incluindo linfoma mediastinal primário de grandes células B e linfoma folicular transformado), dos quais refratário é definido como:

   • Não tem resposta ao tratamento recente, incluindo:

     • A melhor resposta ao regime de tratamento é a doença progressiva (DP), ou;
     • doença estável (DS) que se manteve menos de 6 meses após o último tratamento, ou;

   • não adequado para transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT) ou refratário a ASCT, incluindo:

     • doença progressiva após ASCT ou recidiva dentro de 12 meses (recaída deve ser confirmada por biópsia), ou;
     • Se o tratamento corretivo for administrado após o ASCT, o sujeito não deve ter resposta ou recaída após o último tratamento.

3. Indivíduos que receberam anteriormente ≥2 linhas de tratamento e, pelo menos, incluindo:

   • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe), a menos que o CD20 seja negativo;
   • Um regime de quimioterapia contendo antraciclinas;
   • Os pacientes DLBCL que se transformaram de linfoma folicular devem ter recebido anteriormente quimioterapia para linfoma folicular e desenvolveram doenças refratárias à quimioterapia após a transformação para DLBCL.
4. Confirmação de positividade para CD19 ou CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo (aceitando os resultados anteriores de hospitais de terceiro nível grau A antes da coleta de células mononucleares de sangue periférico ou sangue periférico. Apenas para CD20 positivo, o investigador precisa determinar se o tratamento beneficia);
5. De acordo com a avaliação preliminar do linfoma de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin, estadiamento e recomendações de avaliação de resposta (versão de 2014), há pelo menos uma lesão mensurável na linha de base;
6. Se o sujeito recebeu um único alvo no passado, como terapia com células CD19-CAR, deve ser confirmado que a doença progrediu ou recidivou após o tratamento e há pelo menos 1 mês do período planejado de coleta única
7. Expectativa de vida ≥12 semanas;
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que é 0 ou 1 na triagem;

9. Função adequada dos órgãos:

   • Função renal definida como:

     • Uma creatinina sérica de ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), ou;
     • Taxa de Filtração Glomerular Estimada (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2；[eGFR=186×（idade）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）， feminino ×0,742 com base nos resultados do cálculo];

   • Função hepática definida como:

     • Alanina aminotransferase (ALT)≤ 5 × Limite Superior do Normal (LSN) para a idade, e;
     • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht; pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN.
   • Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grau 1 dispnéia e saturação de oxigênio no sangue > 91% em ar ambiente;
10. Hemodinamicamente estável e Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 45% confirmada por ecocardiograma ou Angiografia Multigated Radionuclídeo (MUGA);

11. Reserva adequada de medula óssea sem transfusões definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1×10^9 /L；
    • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,3×10^9 /L;
    • Plaquetas ≥50×10^9 /L;
    • Hemoglobina > 8,0 g/dl;

12. Indivíduos que usam as seguintes drogas devem atender aos seguintes critérios:

    • Esteróides: As doses terapêuticas de esteróides devem ser interrompidas 2 semanas antes da infusão de A-02. No entanto, as seguintes doses fisiológicas de reposição de esteróides são permitidas: < 6 - 12 mg/m2/dia de hidrocortisona ou equivalente;
    • Imunossupressão: Qualquer medicação imunossupressora deve ser interrompida ≥ 4 semanas antes da assinatura do termo de consentimento informado;
    • Terapia antiproliferativa diferente da quimioterapia pré-tratamento dentro de 2 semanas após a infusão de A-02;
    • O tratamento relacionado ao anticorpo CD20 deve ser descontinuado dentro de 4 semanas após a infusão de A-02 ou 5 meias-vidas (o que for mais longo);
    • A profilaxia da doença do SNC deve ser interrompida > 1 semana antes da infusão de A-02 (p. metotrexato intratecal);
13. O investigador julgou que o sujeito se recuperou da toxicidade do tratamento antitumoral anterior para grau 1 ou inferior (exceto para toxicidade especial de grau 2 ou inferior que não pode ser recuperada em um curto período de tempo, como perda de cabelo), adequado para pré-tratamento. Quimioterapia e tratamento de células CAR-T;
14. Mulheres com potencial para engravidar e todos os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes por pelo menos 12 meses após a infusão de A-02 e até que as células CAR-T não estejam mais presentes por reação em cadeia da polimerase (PCR) em dois testes consecutivos .

Critério de exclusão:

Não serão matriculados os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Indivíduos que receberam qualquer produto de terapia celular de alvo duplo CD19/CD20 antes de assinar o formulário de consentimento informado;
2. Indivíduos com células malignas detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano ou metástases cerebrais, ou com histórico de linfoma do sistema nervoso central (SNC) ou linfoma primário do SNC;
3. Indivíduos com histórico atual ou anterior de doença do sistema nervoso central, como convulsões, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune envolvendo o sistema nervoso central;
4. Indivíduos que receberam anteriormente transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT); ou adequado e consentindo com o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT);
5. Quimioterapia diferente da quimioterapia linfodepletora dentro de 2 semanas após a infusão de A-02;
6. Medicamento experimental nos últimos 30 dias anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
7. Indivíduos com hepatite B ativa (definido como antígeno de superfície de hepatite B positivo, ou anticorpo de núcleo de hepatite B positivo com valor de detecção de DNA do vírus da hepatite B > 1000 cópias/ml) ou hepatite C (HCV RNA positivo);
8. Indivíduos positivos para anticorpo HIV ou anticorpo treponema pallidum;
9. Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida (p. hemocultura positiva ≤ 72 horas antes da infusão de A-02);
10. Angina instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;

11. Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado (é necessária cicatrização adequada da ferida antes de assinar o termo de consentimento informado);
    • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recidiva há pelo menos 3 anos antes de assinar o termo de consentimento informado;
    • Uma malignidade primária que foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥ 5 anos;
12. Mulheres grávidas ou lactantes (mulheres em idade reprodutiva tiveram teste positivo para gravidez durante o período de triagem);
13. Indivíduos com distúrbios autoimunes ou inflamatórios neurológicos ativos (por exemplo, Síndrome de Guillain Barre, Esclerose Lateral Amiotrófica);
14. Outras condições que o investigador acha que não devem ser incluídas neste ensaio clínico, como baixa adesão.