Antioksidantit adjuvanttihoitona normaaliin hoitoon COVID-19-potilailla (ANTIOX-COVID)

I. Tausta

SARS-CoV-2-viruksella on positiivinen RNA, jonka genomin pituus on noin 27-32 kb. COVID-2019-infektio aiheuttaa vakavan keuhkokuumeen, joka muuttuu keuhkoalveolaariseksi kollapsiksi muutamassa tunnissa ja johtaa hapenvaihdon lakkaamiseen. Viruksen itämisaika on 2–10 päivää, ja taudin kliininen kirjo vaihtelee oireettomasta infektiosta vakavaan hengitysvajaukseen. Lymfopenia, laktaatti-, kreatiniini- ja kinaasidehydrogenaasipitoisuus on kohonnut ja interleukiinien, kuten IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL-, pitoisuudet ovat korkeammat. 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNy, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-a ja VEGF.

COVID-19:n lopulliseen parantamiseen ei ole olemassa hoitoa, eikä ehkäisyä mahdollistavaa rokotetta ole. Ottaen huomioon, että paras hoitovaihtoehto on palauttaa hemodynaaminen tila, pysäyttää elinten vajaatoiminta, parantaa tulehdusta ehkäiseviä tiloja ja parantaa redox-tilannetta, hoitostrategioita ei voitu satunnaistaa, koska yksittäiset sairaudet muuttuvat ja potilailla voi olla aluksi muitakin muita sairauksia. Antioksidanttihoitoa septisten sairauksien hoidossa tukevat tutkimukset vaihtelevat in vitro, in vivo eläinmallilla ja ihmisillä tehdyistä tutkimuksista, joten todisteet edellyttävät, että potilaat, joita hoidetaan tietyillä viruslääkkeillä tai antibiooteilla, saavat samanaikaisesti ravintolisää ja antioksidantteja.

Alla mainitaan tiedot, jotka tukevat kutakin antioksidanttia septisen shokin hoitona.

1. N-ASETYYLIKYSTEIINI.

   N-asetyylikysteiinin (NAC), glutationin (GSH) esiasteen, antoa strategiana rajoittaa oksidatiivista keuhkovauriota on ehdotettu, koska se lisää GSH:n solunsisäistä sisältöä. Muutokset GSH-aineenvaihdunnassa, keuhkorakkuloissa ja keuhkokudoksessa ovat keskeinen piirre monissa keuhkosairauksissa. NAC lisää GSH:n synteesiä, lisää glutationi-S-transferaasin (GST) aktiivisuutta ja vaikuttaa suoraan vapaisiin radikaaleihin (ROS). NAC:n käyttö vähentää IL-8:n, IL-6:n ja ICAM:n tasoja. NAC potilailla, joilla on septinen sokki, liittyy lyhyempään koneelliseen ventilaatioon ja harvempiin teho-osastolla olopäiviin.

   NAC:n käyttö vähentää IL-8:n, IL-6:n ja ICAM:n tasoja. NAC potilailla, joilla on septinen sokki, liittyy lyhyempään koneelliseen ventilaatioon ja harvempiin teho-osastolla olopäiviin. NAC:n ottoa ja solunsisäistä pitoisuutta voidaan lisätä käyttämällä liposomeja (L-NAC). NAC-lisä lipopolysakkarideille (LPS) altistetuissa eläimissä vähensi keuhkoödeemaa, lipoperoksidaatiota (OLP), ACE-vaurioita, kloramiinipitoisuutta ja eikosanoidien tromboksaanin ja leukotrieenien (LTB2 ja LTB4) pitoisuuksia keuhkoissa. Kliinisissä tutkimuksissa lisäannos 150 mg/kg NAC:lla ja sen jälkeen 50 mg/kg/vrk NAC:ta neljän päivän ajan potilailla, joilla oli akuutti keuhkovaurio ALI tai ARDS paransi hapetusnopeutta päivästä 1 4:een ja vähensi kuolleisuutta.

2. MELATONINI

   Melatoniinilla (MT) on osoitettu olevan ROS:ää eristäviä ominaisuuksia, se suojaa solukalvojen lipidejä, sytosoliproteiineja sekä tuman ja mitokondrioiden DNA:ta.

   Lisäksi toisessa tutkimuksessa MT osoitti anti-apoptoottisia, antioksidantteja ja pleiotrooppisia anti-inflammatorisia vaikutuksia in vitro ja in vivo suorana eliminaatioaktiivisuutena ROS:ia vastaan ​​ja antioksidanttientsyymien, kuten CAT, SOD, GPx, GR ja gamma- glutamyylikysteiinisyntaasi, MT voi kerääntyä mitokondrioihin ja siten vähentää paikallista ylimääräistä ROS:n tuotantoa, mikä on tyypillistä dysfunktionaalisissa mitokondrioissa sepsiksen aikana. Näiden suotuisten alustavien tietojen perusteella satunnaistetut kontrollitutkimukset ovat perusteltuja arvioida TM:n tehoa ja turvallisuutta lisähoitona COVID-19-sepsiksen hoidossa. Aiemmin mainitut tutkimukset ovat suositelleet sen käyttöä sepsiksessä, mikä kannattaa ottaa huomioon COVID-19:ssä, koska se on myös saatavilla, ja sen hinta on alhainen, mikä mahdollistaa pandemian sattuessa riskin/hyödyn punnituksen.

3. C-VITAMIINI

   Askorbiinihappo tai C-vitamiini on vesiliukoinen antioksidantti, joka toimii useiden entsyymien kofaktorina. Se imeytyy suoliston tasolla natriumista riippuvaisen C-vitamiinin kuljettajan kautta, suodattuu vapaasti glomeruluksessa ja imeytyy takaisin proksimaalisella tiehyetasolla saman kuljettajan kautta. Askorbiinihappo estää superoksidin (O2-) ja peroksinitriitin (OONO-) tuotantoa estämällä superoksidia tuottavan NADPH-oksidaasin (O2-) ja indusoituvan typpioksidin (iNOS) mRNA:n ilmentymisen, mikä estää typpioksidin (NO) runsaan tuotannon. tuottaa peroksinitriittiä (OONO-) O2-:n läsnä ollessa.

4. PENTOXIFILINA.

Pentoksifylliini on ksantiinilääke, joka on tarkoitettu joihinkin vakaviin alkoholiperäisiin hepatiiteihin; se vaikuttaa myös punasolujen plasmakalvoon ja tekee siitä joustavamman, mikä parantaa veren perfuusiota. Pentoksifylliinillä on useita antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia, kuten GSH-tasojen palautumisen vähentäminen, mitokondrioiden elinkelpoisuuden ylläpitäminen, TNF-α:n tuotannon estäminen, verisuonten endoteelin toimintojen säilyttäminen, ja myös antioksidanttien lisäyksen on raportoitu olevan parempia hapetusasteita, korkeampi GSH. ja vahvempi immuunivaste. Myös sairaalahoidon kesto, mekaanisen ventilaation aika, tehohoitojaksojen pituus, useiden elinten toimintahäiriöiden määrä ja ALI/ARDS-potilaiden kuolleisuus vähenivät.

II. Tutkimuskysymys

Vältäkö mekaanisen ventilaation käyttöä, lyhentääkö mekaanisen ventilaattorin käyttöaikaa, lyhentääkö mekaanisen ventilaattorin käyttöaikaa, lyhentääkö se adjuvanttihoitoa spesifisellä antioksidantilla ja pentoksifylliinillä potilailla, joilla on tai ei ole septistä sokkia COVID-19:n aiheuttaman vakavan keuhkokuumeen seurauksena jäädä, vähentää lipoperoksidaatiota ja lisääkö se tehohoitoon otettujen potilaiden antioksidanttikapasiteettia?

III. Perustelut

Tässä COVID-19-pandemiassa vaikea keuhkokuume ja septinen sokki ovat johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy tehohoitoyksiköissä maailmanlaajuisesti. Tässä mielessä ja viime vuosien hapettumisstressin alalla tehtyjen löytöjen perusteella, mukaan lukien äskettäin ryhmässämme löydetyt löydöt, on tarpeen raportoida tulokset uusista hoidoista, jotka pystyvät vähentämään haitallista tulehdusvastetta ja redox-tilaa. Potilaille, joilla on keuhkokuume ja septinen sokki. Tilanne, joka tällä hetkellä esiintyy potilailla, jotka etenevät vakavaksi COVID-19-infektion vuoksi.

Septinen sokki on esiintynyt muissa virustaudeissa, kuten Lähi-idän hengitystieoireyhtymäkoronaviruksessa (MERS-CoV), joka havaittiin ensimmäistä kertaa Saudi-Arabiassa ja jossa se osoitti diagnoosin ajankohtana monenlaisia ​​esityksiä, samanlaisia ​​kuin SARS-COv2. potilailta, joilla ei ole oireita, hienovaraisia ​​keuhkokuumeen tai monielinten vajaatoiminnan merkkejä, jotka voivat aiheuttaa kuoleman ja joiden mahdollisia terapeuttisia interventioita antioksidanteilla on sen jälkeen ehdotettu, joita on ehdotettu uudelle virukselle systemaattisiin arviointeihin perustuvien päätelmien kautta.

Monet virustaudit, kuten SARS-CoV, vaikka kliiniset tiedot ovat rajallisia, voivat kehittää kohtalaisen ja vaikean septisen shokin ja lisätä ROS- ja RNS-tuotantoa, mikä liittyy iNOS:n, NADP-oksidaasien, syklo-oksigenaasi 2:n ja transkriptiota aktivoivan ksantiinioksidaasin yli-ilmentymiseen. NF-B:n kaltaiset tekijät, jotka johtavat pahentuneeseen tulehdusta edistävään isäntävasteeseen. Myös O2 ja ONOO osallistuvat olennaisena välittäjänä tulehdusta edistävässä interleukiinituotannossa. Nämä jatkavat lisää ROS:n ja RNS:n tuotantoa ja vapautumista, jotka voivat häiritä mitokondrioiden hengitystä, koska mitokondrioiden toimintahäiriöt indusoituvat yleensä septisen shokin ympäristössä. Siksi antioksidanttihoito voi olla tapa välttää liiallista tulehdusta, joka liittyy aiemmin korkeaan hapettumistilaan COVID-19-potilailla.

Tällä tutkimuksella aiomme arvioida antioksidanttien käytön vaikutusta myrskyn säätelyn tuloksiin, jotka johtuvat oksidatiivisen stressin epäsäännöllisyydestä, hengityslaitteen käytön lyhentymisestä, oleskelupäivistä ja kliinisistä vaikutuksista mittaamalla elinten toimintahäiriöitä kuudessa eri järjestelmässä, käyttämällä SOFA-pisteitä ennen interventiota ja sen jälkeen SARS-Cov2-infektion vuoksi kriittisesti sairailla potilailla.

IV. Hypoteesi

Oletuksena on, että adjuvanttihoito antioksidanteilla ja pentoksifylliinillä vähentää hengityslaitteen käyttöä potilailla, joilla on vaikea COVID-19-keuhkokuumeen aiheuttama septinen shokki tai ilman sitä, ja vähentää lipoperoksidaatiota ja korjaa oksidatiivisen stressin säätelyhäiriöitä lisäämällä antioksidanttikapasiteettia.

V. Ensisijainen tavoite

Tarjoa yhdistettyä antioksidanttihoitoa tavanomaisen hoidon lisänä potilaille, joilla on tai ei ole vakavan SARS-COV2-keuhkokuumeen sekundaarista septistä shokkia, jotta voidaan arvioida, onko mahdollista välttää intubaatiota, vähentää avustetun mekaanisen ventilaation päiviä ja parantaa stressin säätelyhäiriöitä, jotka johtavat useisiin elimiin epäonnistuminen.

VI. Toissijainen tavoite

1. Arvioi liitännäissairauksien esiintyvyys teho-osastolla potilailla, joilla on septinen shokki tai ei ole vakava SARS-CoV2-keuhkokuume.
2. Arvioida adjuvanttiantioksidanttihoidon vaikutusta hengityskoneella käytettyjen päivien ja sairaalassaolopäivien vähentämiseen potilailla
3. Analysoi vaikutus elinten vajaatoimintaan viidessä laitteessa ja järjestelmässä (neurologinen, hengitystie, hemodynaaminen, maksa, hematologinen) jokaisella eri SOFA-pisteellä arvioiduissa järjestelmissä toteutetuista terapioista.
4. Mittaa lipoperoksidaatiota perus- ja hoidon jälkeisistä näytteistä
5. Mittaa antioksidanttikapasiteetti perus- ja hoidon jälkeisistä näytteistä.
6. Mittaa IL-6 perus- ja hoidon jälkeisistä näytteistä.
7. Mittaa prokalsitoniini, CRP, troponiini, pro-BNP, ferritiini ja D-dimeeri.
8. Määritä tulosten tila komorbiditeettiositteiden mukaan.
9. Dokumentoi ARA-, ACE- ja SGLT2-estäjien käyttö COVID-19-potilailla.
10. Analysoi steroidien aikaisempaa käyttöä ja niitä, joilla sitä ei ollut

VII. Metodologia

Opintojen suunnittelu

Se on lähes kokeellinen, avoin analyyttinen, prospektiivinen ja pitkittäinen (ennen-jälkeen) tutkimus.

Otoskoko

Otoskoon laskeminen perustui tutkimuksiin, joissa kuolleisuus on tällä hetkellä C-vitamiinia käyttävä, koska kliinisessä kontekstissa ei ole olemassa antioksidantteja. Otoskoko laskettiin käyttämällä X2:ta kahden riippumattoman osuuden vertaamiseksi.

Siksi on tarpeen sisällyttää kuhunkin ryhmään 11 ​​potilasta, jos halutaan saada 80 % mahdollisuus (80 % teho) tai 32 potilasta, jos teho on 99 %, jotta voidaan havaita ≥3 SOFA:n keskimääräinen ero ryhmien välillä. Toisaalta näillä potilailla hoito on mahdollista, oksidatiivisen stressin perustila voidaan mitata ja tila kolme hoidon jälkeen mahdollistaa pienten näytteiden käytön, koska potilas on hänen kontrollinsa.

Tilastollinen analyysi

Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​keskiarvona ± keskihajonna tai mediaani minimiin ja maksimiin, riippuen niiden jakautumisesta. Kategoriset muuttujat ilmaistaan ​​taajuuksina ja prosentteina. Muuttujien normaalisuus arvioidaan Shapiro-Wilk- tai Shapiro-France-testillä otoskoon mukaan. Normaalijakaumaisia ​​muuttujia analysoidaan parametrisillä testeillä (opiskelijan t-testi itsenäisille mittauksille tai parillinen t-testi ennen-jälkeen-mittauksille). Samalla kun käytettiin erilaisia ​​ei-parametrisia testejä (Mann-Whitney-testi, Kruskal-Wallis- tai Wilcoxon-merkkitesti, tapauksesta riippuen) muuttujien kontrastiin ilman Gaussin jakaumaa. Parillisten näytteiden analyysi (ennen-jälkeen) suoritetaan Friedmanilla tai Wilcoxonilla ja parillinen t-testi, riippuen datan jakautumisesta. Monimuuttujaanalyysiä varten suoritetaan binäärilogistinen regressioanalyysi. Myös toistuvien näytteiden analyysi ja paneelidatan testaus eri malleja (ryhmämalli, malli pitkittäisdatalle, marginaaliapproksimaatiomalli ja monitasomalli).