Antioxidanten als adjuvante therapie bij standaardtherapie bij patiënten met COVID-19 (ANTIOX-COVID)

ik. Achtergrond

Het SARS-CoV-2-virus heeft een positive-sense RNA, met een genoom van ongeveer 27-32 kb lang. COVID-2019-infectie veroorzaakt ernstige longontsteking die binnen enkele uren overgaat in een longalveolaire collaps en leidt tot het stoppen van de zuurstofuitwisseling. De incubatietijd van het virus is 2 tot 10 dagen en het klinische spectrum van de ziekte varieert van asymptomatische infectie tot ernstig ademhalingsfalen. Er is verhoogde lymfopenie, lactaat, creatinine en kinase dehydrogenase, en hogere concentraties van interleukinen zoals IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL- 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α en VEGF.

Er is geen behandeling voor de definitieve genezing van COVID-19 en er is geen vaccin dat preventie mogelijk maakt. Aangezien de beste managementkeuze is om de hemodynamische status te herstellen, orgaanfalen te stoppen, ontstekingsremmende aandoeningen te verbeteren en de redoxstatus te verbeteren, kunnen managementstrategieën niet worden gerandomiseerd, aangezien individuele aandoeningen veranderen en patiënten in het begin comorbiditeit kunnen hebben. De studies die antioxidanttherapie bij septische behandeling ondersteunen, variëren van die uitgevoerd in vitro, in vivo in een diermodel en mensen, dus het bewijs maakt het noodzakelijk dat patiënten die worden behandeld met specifieke antivirale geneesmiddelen of antibiotica, tegelijkertijd voedingssupplementen krijgen en antioxidanten.

De gegevens die elk van de antioxidanten als therapie bij septische shock ondersteunen, worden hieronder vermeld.

1. N-ACETYL CYSTEINE.

   De toediening van N-acetylcysteïne (NAC), een voorloper van glutathion (GSH), als een strategie om oxidatieve longbeschadiging te beperken, is voorgesteld omdat het de intracellulaire inhoud van GSH verhoogt. Veranderingen in het GSH-metabolisme, in alveoli en longweefsel, zijn een centraal kenmerk van veel longziekten. NAC verhoogt de synthese van GSH, verhoogt de activiteit van glutathion-S-transferase (GST) en heeft een directe werking op vrije radicalen (ROS). De toepassing van NAC verlaagt de niveaus van IL-8, IL-6, ICAM. NAC bij patiënten met septische shock wordt geassocieerd met een kortere tijd op mechanische beademing en minder dagen verblijf op de ICU.

   De toepassing van NAC verlaagt de niveaus van IL-8, IL-6, ICAM. NAC bij patiënten met septische shock wordt geassocieerd met een kortere tijd op mechanische beademing en minder dagen verblijf op de ICU. De opname van NAC en de intracellulaire concentratie kunnen worden verhoogd door het gebruik van liposomen (L-NAC). NAC-suppletie bij dieren die werden blootgesteld aan lipopolysacchariden (LPS) verminderde longoedeem, lipoperoxidatie (OLP), ACE-schade, chlooramineconcentratie en concentraties van de eicosanoïden tromboxaan en leukotriënen (LTB2 en LTB4) in de longen. In klinische onderzoeken verbeterde suppletie met een bolus van 150 mg/kg NAC gevolgd door 50 mg/kg/dag NAC gedurende vier dagen bij patiënten met acuut longletsel ALI of ARDS de oxygenatiesnelheid van dag 1 tot 4 en verminderde mortaliteit.

2. MELATONINE

   Van melatonine (MT) is aangetoond dat het ROS-sequestrerende eigenschappen bezit, lipiden in celmembranen, cytosol-eiwitten en nucleair en mitochondriaal DNA beschermt.

   Bovendien toonde MT in een ander onderzoek in vitro en in vivo anti-apoptotische, antioxiderende en pleiotrope ontstekingsremmende effecten aan als directe eliminatieactiviteit tegen ROS en stimulatie van antioxidante enzymen, zoals CAT, SOD, GPx, GR en gamma-. glutamylcysteïnesynthase kan MT zich ophopen in de mitochondriën en zo de lokale overmatige productie van ROS verminderen, wat typerend is voor disfunctionele mitochondriën tijdens sepsis. Op basis van deze gunstige voorlopige gegevens zijn gerandomiseerde controleonderzoeken gerechtvaardigd om de werkzaamheid en veiligheid van TM als aanvullende behandeling bij COVID-19-sepsis te beoordelen. De eerder genoemde onderzoeken hebben het gebruik ervan bij sepsis aanbevolen, wat moet worden overwogen bij COVID-19, aangezien het ook toegankelijk is en de kosten laag zijn, waardoor het mogelijk is om de risico's en voordelen af ​​te wegen in het geval van een pandemie.

3. VITAMINE C

   Ascorbinezuur, of vitamine C, is een in water oplosbare antioxidant die fungeert als een cofactor voor meerdere enzymen. Het wordt op darmniveau geabsorbeerd door de natriumafhankelijke transporter van vitamine C, vrij gefilterd in de glomerulus en opnieuw geabsorbeerd op het niveau van de proximale tubuli via dezelfde transporter. Ascorbinezuur remt de productie van superoxide (O2-) en peroxynitriet (OONO-) door superoxideproducerende NADPH-oxidase (O2-) en induceerbare mRNA-expressie van stikstofmonoxide (iNOS) te remmen, wat de overvloedige productie van stikstofmonoxide (NO) verhindert. genereert peroxynitriet (OONO-) in aanwezigheid van O2-.

4. PENTOXIFILINA.

Pentoxifylline is een xanthine-medicijn dat is geïndiceerd bij sommige ernstige alcoholische hepatitis; het werkt ook in op het plasmamembraan van rode bloedcellen en maakt het kneedbaarder, waardoor de bloeddoorstroming verbetert. Pentoxifylline oefent verschillende antioxiderende en ontstekingsremmende activiteiten uit, zoals het verminderen van het herstel van GSH-niveaus, het behouden van de levensvatbaarheid van de mitochondriën, het remmen van de productie van TNF-α, het behouden van vasculaire endotheliale functies, en ook suppletie met antioxidanten is gemeld betere oxygenatiesnelheden, hogere GSH , en een robuustere immuunrespons. Ook was er een vermindering van de duur van het ziekenhuisverblijf, de tijd van mechanische beademing, de lengte van de ICU-verblijven, het aantal disfuncties van meerdere organen en het sterftecijfer bij patiënten met ALI / ARDS.

II. Onderzoeksvraag

Zal de toediening van adjuvante therapie met specifieke antioxidant en pentoxifylline bij patiënten met of zonder septische shock secundair aan ernstige longontsteking als gevolg van COVID-19, het gebruik van mechanische beademing vermijden, de gebruiksduur van een mechanische beademingsmachine verkorten, ziekenhuisdagen blijven, vermindert de lipoperoxidatie en verhoogt het de antioxidantcapaciteit bij patiënten die op de intensive care worden opgenomen?

III. Rechtvaardiging

In deze COVID-19-pandemie zijn ernstige longontsteking en septische shock wereldwijd de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit op intensive care-afdelingen. In die zin, en op basis van de ontdekkingen van de afgelopen jaren op het gebied van oxidatieve stress, waaronder die welke onlangs in onze groep zijn gevonden, is het noodzakelijk om resultaten te rapporteren over nieuwe behandelingen die in staat zijn de schadelijke ontstekingsreactie en de redoxtoestand te verminderen. Bij patiënten met longontsteking en septische shock. De situatie die zich momenteel voordoet bij patiënten die verergeren door infectie met COVID-19.

Septische shock is gepresenteerd bij andere virale ziekten, zoals het Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV), dat voor het eerst werd gedetecteerd in Saoedi-Arabië, waarbij het een breed scala aan presentaties vertoonde op het moment van diagnose, vergelijkbaar met SARS-COv2 van patiënten zonder symptomen, subtiele tekenen van longontsteking of multi-orgaanfalen, met het vermogen om de dood te veroorzaken waarvan de mogelijke therapeutische interventies met antioxidanten sindsdien zijn voorgesteld die voor het nieuwe virus zijn voorgesteld door middel van de conclusies op basis van systematische reviews.

Veel virale ziekten zoals SARS-CoV kunnen, hoewel de klinische gegevens beperkt zijn, matige en ernstige septische shock ontwikkelen en de ROS- en RNS-productie verhogen, wat gepaard gaat met overexpressie van iNOS, NADP-oxidasen, cyclo-oxygenase twee en xanthine-oxidase, dat transcriptie activeert factoren zoals NF-B resulterend in een verergerde pro-inflammatoire gastheerrespons. Ook nemen O2 en ONOO deel als een essentiële bemiddelaar van pro-inflammatoire interleukineproductie. Deze zullen de productie en afgifte van meer ROS en RNS blijven stimuleren die de mitochondriale ademhaling kunnen verstoren, aangezien mitochondriale disfunctie vaak wordt veroorzaakt in een omgeving van septische shock. Daarom kan behandeling met antioxidanten een manier zijn om overmatige ontsteking te voorkomen die gepaard gaat met een voorgeschiedenis van hoge oxidatie bij COVID-19-patiënten.

Met deze studie willen we het effect evalueren van het gebruik van antioxidanten op uitkomsten bij stormregulatie als gevolg van ontregeling van oxidatieve stress, verkorting van het gebruik van ventilatoren, verblijfsdagen en klinische repercussie door het meten van orgaandisfunctie in zes verschillende systemen. met behulp van de SOFA-score voor en na de interventie, bij ernstig zieke patiënten als gevolg van SARS-Cov2-infectie.

IV. Hypothese

Er wordt verondersteld dat adjuvante therapie met antioxidanten en pentoxifylline het gebruik van beademingsapparatuur vermindert bij patiënten met of zonder septische shock secundair aan ernstige COVID-19-pneumonie en lipoperoxidatie vermindert en ontregeling van oxidatieve stress corrigeert door de toename van de antioxidantcapaciteit.

V. Hoofddoel

Gecombineerde therapie met antioxidanten bieden als aanvulling op de standaardtherapie voor patiënten met of zonder septische shock secundair aan ernstige SARS-COV2-pneumonie om te evalueren of het mogelijk is om intubatie te vermijden, het aantal dagen geassisteerde mechanische beademing te verminderen en de ontregeling van stress te verbeteren. mislukking.

VI. Secundaire doelstelling

1. Evalueer de prevalentie van comorbiditeit bij patiënten met of zonder septische shock en ernstige SARS-CoV2-pneumonie op de IC.
2. Evalueren van het effect van adjuvante antioxidanttherapie bij het verminderen van het aantal dagen met de ventilator en het aantal dagen ziekenhuisverblijf bij patiënten
3. Analyseer het effect op orgaanfalen in vijf apparaten en systemen (neurologisch, respiratoir, hemodynamisch, hepatisch, hematologisch) van elk van de therapieën die zijn geïmplementeerd in de verschillende systemen die zijn geëvalueerd met de SOFA-score.
4. Meet lipoperoxidatie in basale monsters en monsters na therapie
5. Meet de antioxidantcapaciteit in basale monsters en monsters na therapie.
6. Meet IL-6 in basale monsters en monsters na therapie.
7. Meet procalcitonine, CRP, troponine, pro-BNP, ferritine en D-dimeer.
8. Bepaal de status van uitkomsten per comorbiditeitstrata.
9. Documenteer het gebruik van ARA-, ACE-, SGLT2-remmers bij patiënten met COVID-19.
10. Analyseer het eerdere gebruik van steroïden en degenen die het niet op een gestratificeerde manier hadden

VII. Methodologie

Studie ontwerp

Het is een quasi-experimenteel, open analytisch, prospectief en longitudinaal (voor-na) onderzoek.

Steekproefgrootte

De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op studies die momenteel mortaliteit hebben bij het gebruik van vitamine C, omdat er geen voorgeschiedenis is van antioxidanten in de klinische context. De steekproefomvang werd berekend met behulp van X2 om twee onafhankelijke verhoudingen te vergelijken.

Daarom zal het nodig zijn om 11 patiënten in elke groep op te nemen indien gewenst om 80% mogelijkheid (80% power) te verkrijgen of 32 als de power 99% is om een ​​gemiddeld verschil van ≥3 in SOFA tussen de groepen te detecteren. Aan de andere kant zal behandeling bij deze patiënten mogelijk zijn, het zal mogelijk zijn om de basale toestand van oxidatieve stress te meten, en toestand drie na de therapie staat het gebruik van kleine monsters toe, aangezien de patiënt zijn controle heeft.

Statistische analyse

Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan met minimum en maximum, afhankelijk van hun verdeling. Categorische variabelen worden uitgedrukt in frequenties en percentages. De normaliteit van de variabelen zal worden geëvalueerd met behulp van de Shapiro-Wilk- of Shapiro-France-test, afhankelijk van de steekproefomvang. Variabelen met normale verdeling worden geanalyseerd met parametrische tests (Student's t-test voor onafhankelijke metingen of gepaarde t-test voor voor-na metingen). Terwijl verschillende niet-parametrische tests werden gebruikt (Mann-Whitney-test, Kruskal-Wallis of Wilcoxon ondertekende rangtest, afhankelijk van het specifieke geval) om variabelen zonder Gauss-verdeling te contrasteren. Analyse van gepaarde monsters (voor-na) zal worden uitgevoerd met Friedman of Wilcoxon en gepaarde t-test, afhankelijk van de verdeling van de gegevens. Voor multivariate analyse zal een binaire logistische regressieanalyse worden uitgevoerd. Ook een analyse van herhaalde steekproeven en panelgegevens die verschillende modellen testen (gegroepeerd model, model voor longitudinale gegevens, model voor marginale benadering en model met meerdere niveaus).