Antioxidanter som adjuvant terapi till standardterapi hos patienter med covid-19 (ANTIOX-COVID)

I. Bakgrund

SARS-CoV-2-viruset har ett positiv-sens RNA, med ett genom på cirka 27-32 kb i längd. COVID-2019-infektion orsakar svår lunginflammation som övergår i en lungalveolär kollaps inom några timmar och leder till att syreutbytet upphör. Inkubationstiden för viruset är 2 till 10 dagar, och det kliniska spektrumet av sjukdomen sträcker sig från asymtomatisk infektion till allvarlig andningssvikt. Det finns förhöjd lymfopeni, laktat, kreatinin och kinasdehydrogenas och högre koncentrationer av interleukiner såsom IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL- 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNy, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-a och VEGF.

Det finns ingen behandling för det definitiva botemedlet av COVID-19, och det finns inget vaccin som tillåter förebyggande. Med tanke på att det bästa hanteringsvalet är att återupprätta hemodynamisk status, stoppa organsvikt, förbättra antiinflammatoriska tillstånd och förbättra redoxstatus, kunde hanteringsstrategier inte randomiseras eftersom individuella tillstånd förändras och patienter kan ha komorbiditeter till en början. Studierna som stöder antioxidantterapi vid septisk behandling sträcker sig från de som utförs in vitro, in vivo i en djurmodell och människor, så bevisen gör det nödvändigt att patienter som behandlas med specifika antivirala läkemedel, eller antibiotika, samtidigt får näringstillskott och antioxidanter.

De data som stöder var och en av antioxidanterna som terapi vid septisk chock nämns nedan.

1. N-ACETYL CYSTEIN.

   Administrering av N-acetylcystein (NAC), en glutation (GSH) prekursor, som en strategi för att begränsa oxidativ lungskada har föreslagits eftersom det ökar det intracellulära innehållet av GSH. Förändringar i GSH-metabolism, i alveoler och lungvävnad, är ett centralt inslag i många lungsjukdomar. NAC ökar syntesen av GSH, ökar aktiviteten av glutation-S-transferas (GST) och har en direkt effekt på fria radikaler (ROS). Tillämpningen av NAC minskar nivåerna av IL-8, IL-6, ICAM. NAC hos patienter med septisk chock är förknippat med en kortare tid på mekanisk ventilation och färre dagars vistelse på ICU.

   Tillämpningen av NAC minskar nivåerna av IL-8, IL-6, ICAM. NAC hos patienter med septisk chock är förknippat med en kortare tid på mekanisk ventilation och färre dagars vistelse på ICU. NAC-upptag och intracellulär koncentration kan ökas genom användning av liposomer (L-NAC). NAC-tillskott hos djur exponerade för lipopolysackarider (LPS) reducerade lungödem, lipoperoxidation (OLP), ACE-skador, kloraminkoncentration och koncentrationer av eikosanoider tromboxan och leukotriener (LTB2 och LTB4) i lungan. I kliniska prövningar förbättrade tillskott med en bolus på 150 mg/kg NAC följt av 50 mg/kg/dag NAC under fyra dagar hos patienter med akut lungskada ALI eller ARDS syresättningshastigheten från dag 1 till 4 och minskade dödligheten.

2. MELATONIN

   Melatonin (MT) har visat sig ha ROS-sekvestrerande egenskaper, skyddar lipider i cellmembran, cytosolproteiner och nukleärt och mitokondriellt DNA.

   Vidare, i en annan studie, visade MT anti-apoptotiska, antioxidanta och pleiotropa antiinflammatoriska effekter in vitro och in vivo som direkt elimineringsaktivitet mot ROS och stimulering av antioxidantenzymer, såsom CAT, SOD, GPx, GR och gamma- glutamylcysteinsyntas, kan MT ackumuleras i mitokondrierna och därmed minska den lokala överproduktionen av ROS, vilket är typiskt vid dysfunktionella mitokondrier under sepsis. Baserat på dessa gynnsamma preliminära data är randomiserade kontrollstudier motiverade för att bedöma TM:s effektivitet och säkerhet som en tilläggsbehandling vid covid-19-sepsis. De tidigare nämnda studierna har rekommenderat dess användning vid sepsis, vilket bör övervägas vid COVID-19 eftersom det också är tillgängligt och dess kostnad är låg, vilket gör det möjligt att väga risk/nytta i händelse av en pandemi.

3. C-VITAMIN

   Askorbinsyra, eller vitamin C, är en vattenlöslig antioxidant som fungerar som en kofaktor för flera enzymer. Det absorberas på tarmnivå genom den natriumberoende transportören av vitamin C, filtreras fritt i glomerulus och reabsorberas på den proximala tubulinivån genom samma transportör. Askorbinsyra hämmar produktionen av superoxid (O2-) och peroxinitrit (OONO-) genom att hämma superoxidproducerande NADPH-oxidas (O2-) och inducerbar kväveoxid (iNOS) mRNA-uttryck, vilket förhindrar riklig produktion av kväveoxid (NO) som genererar peroxinitrit (OONO-) i närvaro av O2-.

4. PENTOXIFILINA.

Pentoxifylline är ett xantinläkemedel som är indicerat vid vissa svår alkoholhepatit; det verkar också på plasmamembranet hos röda blodkroppar och gör det mer formbart, vilket förbättrar blodperfusionen. Pentoxifyllin utövar flera antioxidant- och antiinflammatoriska aktiviteter, såsom att minska återställandet av GSH-nivåer, bibehålla mitokondriell livskraft, hämma produktionen av TNF-α, bevara vaskulära endotelfunktioner, och även tillskott med antioxidanter har rapporterats bättre syresättningshastigheter, högre GSH och mer robust immunsvar. Det var också en minskning av sjukhusvistelsens längd, tiden för mekanisk ventilation, längden på ICU-vistelserna, frekvensen av multipelorgandysfunktion och dödligheten hos patienter med ALI/ARDS.

II. Forskningsfråga

Kommer administrering av adjuvant terapi med specifik antioxidant och pentoxifyllin till patienter med eller utan septisk chock sekundärt till allvarlig lunginflammation på grund av covid-19, kommer det att undvika användning av mekanisk ventilation, minska tiden för användning av en mekanisk ventilator, dagar på sjukhus stanna kvar, minska lipoperoxidationen och kommer det att öka antioxidantkapaciteten hos patienter inlagda på intensivvård?

III. Berättigande

I denna covid-19-pandemi är svår lunginflammation och septisk chock den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet på intensivvårdsavdelningar över hela världen. I denna mening, och baserat på de senaste årens upptäckter inom området oxidativ stress, inklusive de som nyligen hittats i vår grupp, är det nödvändigt att rapportera resultat om nya behandlingar som kan minska det skadliga inflammatoriska svaret och redoxtillståndet. Hos patienter med lunginflammation och septisk chock. Den situation som för närvarande uppstår hos patienter som utvecklas till svårighetsgrad på grund av infektion med COVID-19.

Septisk chock har presenterats i andra virussjukdomar, såsom Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) upptäckt för första gången i Saudiarabien, där det uppvisade ett brett spektrum av presentationer vid tidpunkten för diagnos, liknande SARS-COv2 från patienter utan symtom, subtila tecken på lunginflammation eller multiorgansvikt, med förmågan att orsaka dödsfall, vars möjliga terapeutiska ingrepp med antioxidanter har föreslagits sedan dess som har föreslagits för det nya viruset genom slutsatserna baserade på systematiska översikter.

Många virussjukdomar som SARS-CoV, även om kliniska data är begränsade, kan utveckla måttlig och svår septisk chock och öka ROS- och RNS-produktion, vilket är associerat med överuttryck av iNOS, NADP-oxidaser, cyklooxygenas två och xantinoxidas, som aktiverar transkription faktorer såsom NF-B som resulterar i ett förvärrat pro-inflammatoriskt värdsvar. O2 och ONOO deltar också som en väsentlig mediator för pro-inflammatorisk interleukinproduktion. Dessa kommer att fortsätta att stimulera produktionen och frisättningen av mer ROS och RNS som kan störa mitokondriell andning eftersom mitokondriell dysfunktion vanligtvis induceras i en miljö med septisk chock. Därför kan antioxidantbehandling vara ett sätt att undvika överdriven inflammation i samband med en historia av hög oxidation hos COVID-19-patienter.

Med denna studie avser vi att utvärdera effekten av användningen av antioxidanter på utfall i stormreglering på grund av dysreglering av oxidativ stress, förkortning av ventilatoranvändning, vistelsedagar och kliniska konsekvenser genom mätning av organdysfunktion i sex olika system, använda SOFA-poängen före och efter interventionen, hos kritiskt sjuka patienter på grund av SARS-Cov2-infektion.

IV. Hypotes

Det antas att adjuvant terapi med antioxidanter och pentoxifyllin minskar respiratoranvändning hos patienter med eller utan septisk chock sekundärt till allvarlig COVID-19-lunginflammation och minskar lipoperoxidation och korrigerar dysreglering av oxidativ stress genom att öka antioxidantkapaciteten.

V. Primärt mål

Tillhandahålla kombinerad antioxidantterapi som komplement till standardterapi för patienter med eller utan septisk chock sekundärt till svår SARS-COV2-lunginflammation för att utvärdera om det är möjligt att undvika intubation, minska dagar med assisterad mekanisk ventilation och förbättra stressdysregulerande oxidant som leder till flera organ fel.

VI. Sekundärt mål

1. Utvärdera prevalensen av komorbiditet hos patienter med eller utan septisk chock och svår SARS-CoV2-lunginflammation på intensivvårdsavdelningen.
2. För att utvärdera effekten av adjuvant antioxidantbehandling för att minska antalet dagar med ventilatorn och antalet sjukhusvistelser hos patienter
3. Analysera effekten på organsvikt i fem enheter och system (neurologiska, respiratoriska, hemodynamiska, hepatiska, hematologiska) av var och en av de terapier som implementerats i de olika systemen utvärderade med SOFA-poängen.
4. Mät lipoperoxidation i basala och efterbehandlingsprover
5. Mät antioxidantkapaciteten i basala och efterbehandlingsprover.
6. Mät IL-6 i basala och efterbehandlingsprover.
7. Mät prokalcitonin, CRP, troponin, pro-BNP, ferritin och D-dimer.
8. Bestäm status för utfall efter komorbiditetsskikt.
9. Dokumentera användningen av ARA, ACE, SGLT2-hämmare hos patienter med COVID-19.
10. Analysera tidigare användning av steroider och de som inte hade det på ett skiktat sätt

VII. Metodik

Studera design

Det är en kvasi-experimentell, öppen analytisk, prospektiv och longitudinell (före-efter) studie.

Provstorlek

Beräkningen av provstorleken baserades på studier som för närvarande har dödlighet med C-vitamin eftersom det inte finns någon historia av antioxidanter i det kliniska sammanhanget. Provstorleken beräknades med X2 för att jämföra två oberoende proportioner.

Därför kommer det att vara nödvändigt att inkludera 11 patienter i varje grupp om så önskas för att få 80 % möjlighet (80 % effekt) eller 32 om effekten är 99 % för att upptäcka en medelskillnad på ≥3 i SOFA mellan grupperna. Å andra sidan kommer behandling att vara möjlig hos dessa patienter, det kommer att vara möjligt att mäta det basala tillståndet av oxidativ stress, och tillstånd tre efter terapin tillåter användning av små prover, eftersom patienten är hans kontroll.

Statistisk analys

Kontinuerliga variabler kommer att uttryckas som medelvärde ± standardavvikelse eller median med minimum och maximum, beroende på deras fördelning. Kategoriska variabler kommer att uttryckas som frekvenser och procentsatser. Variablernas normalitet kommer att utvärderas med Shapiro-Wilk- eller Shapiro-France-testet, beroende på urvalets storlek. Variabler med normalfördelning kommer att analyseras med parametriska tester (Studentens t-test för oberoende mätningar eller parat t-test för före-efter mätningar). Medan olika icke-parametriska tester användes (Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis eller Wilcoxon signed rank test, beroende på det specifika fallet) för att kontrastera variabler utan Gaussisk fördelning. Analys av parade prover (före-efter) kommer att utföras med Friedman eller Wilcoxon och parat t-test, beroende på fördelningen av data. För multivariat analys kommer en binär logistisk regressionsanalys att utföras. Även analys av upprepade prover och paneldata som testar olika modeller (grupperad modell, modell för longitudinella data, marginalapproximationsmodell och flernivåmodell).