Antioxidanter som adjuverende terapi til standardterapi hos patienter med COVID-19 (ANTIOX-COVID)

I. Baggrund

SARS-CoV-2-viruset har et positiv-sense-RNA med et genom på cirka 27-32 kb i længden. COVID-2019-infektion forårsager alvorlig lungebetændelse, der bliver til et pulmonal alveolært kollaps inden for få timer og fører til ophør af iltudveksling. Inkubationsperioden for virussen er 2 til 10 dage, og det kliniske spektrum af sygdommen spænder fra asymptomatisk infektion til alvorlig respirationssvigt. Der er forhøjet lymfopeni, lactat, kreatinin og kinase dehydrogenase og højere koncentrationer af interleukiner såsom IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL- 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNy, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-a og VEGF.

Der er ingen behandling for den endelige helbredelse af COVID-19, og der er ingen vaccine, der tillader forebyggelse. I betragtning af, at det bedste behandlingsvalg er at genetablere hæmodynamisk status, stoppe organsvigt, forbedre antiinflammatoriske tilstande og forbedre redoxstatus, kunne behandlingsstrategier ikke randomiseres, da individuelle forhold ændrer sig, og patienter kan have komorbiditeter i starten. De undersøgelser, der understøtter antioxidantterapi i septisk behandling spænder fra dem, der er udført in vitro, in vivo i en dyremodel og mennesker, så beviserne gør det nødvendigt, at patienter behandlet med specifikke antivirale lægemidler eller antibiotika samtidig får ernæringstilskud og antioxidanter.

De data, der understøtter hver af antioxidanterne som terapi ved septisk shock, er nævnt nedenfor.

1. N-ACETYL CYSTEIN.

   Administration af N-acetylcystein (NAC), en glutathion (GSH) precursor, som en strategi til at begrænse oxidativ lungeskade er blevet foreslået, da det øger det intracellulære indhold af GSH. Ændringer i GSH-metabolismen i alveoler og lungevæv er et centralt træk ved mange lungesygdomme. NAC øger syntesen af ​​GSH, øger glutathion-S-transferase (GST) aktivitet og har en direkte virkning på frie radikaler (ROS). Anvendelsen af ​​NAC reducerer niveauerne af IL-8, IL-6, ICAM. NAC hos patienter med septisk shock er forbundet med kortere tid på mekanisk ventilation og færre dages ophold på intensivafdelingen.

   Anvendelsen af ​​NAC reducerer niveauerne af IL-8, IL-6, ICAM. NAC hos patienter med septisk shock er forbundet med kortere tid på mekanisk ventilation og færre dages ophold på intensivafdelingen. NAC-optagelse og intracellulær koncentration kan øges ved brug af liposomer (L-NAC). NAC-tilskud hos dyr udsat for lipopolysaccharider (LPS) reducerede lungeødem, lipoperoxidation (OLP), ACE-skader, chloraminkoncentration og koncentrationer af eicosanoider thromboxan og leukotriener (LTB2 og LTB4) i lungen. I kliniske forsøg forbedrede tilskud med en bolus på 150 mg/kg NAC efterfulgt af 50 mg/kg/dag NAC i fire dage hos patienter med akut lungeskade ALI eller ARDS iltningshastigheden fra dag 1 til 4 og reducerede dødeligheden.

2. MELATONIN

   Melatonin (MT) har vist sig at besidde ROS-sekvestrerende egenskaber, beskytter lipider i cellemembraner, cytosolproteiner og nukleært og mitokondrielt DNA.

   Desuden påviste MT i en anden undersøgelse anti-apoptotisk, antioxidant og pleiotropisk antiinflammatorisk virkning in vitro og in vivo som direkte eliminationsaktivitet mod ROS og stimulering af antioxidantenzymer, såsom CAT, SOD, GPx, GR og gamma- glutamylcysteinsyntase, kan MT akkumuleres i mitokondrierne og dermed reducere den lokale overskudsproduktion af ROS, som er typisk i dysfunktionelle mitokondrier under sepsis. Baseret på disse gunstige foreløbige data er randomiserede kontrolforsøg berettiget til at vurdere TM's effektivitet og sikkerhed som en supplerende behandling ved COVID-19 sepsis. De tidligere nævnte studier har anbefalet dets anvendelse ved sepsis, hvilket bør overvejes ved COVID-19, da det også er tilgængeligt, og dets omkostninger er lave, hvilket gør det muligt at afveje risiko/fordel i tilfælde af en pandemi.

3. C-VITAMIN

   Ascorbinsyre eller C-vitamin er en vandopløselig antioxidant, der fungerer som en cofaktor for flere enzymer. Det absorberes på tarmniveau gennem den natriumafhængige transportør af C-vitamin, filtreres frit i glomerulus og reabsorberes på det proksimale tubuliniveau gennem den samme transportør. Ascorbinsyre hæmmer produktionen af ​​superoxid (O2-) og peroxynitrit (OONO-) ved at hæmme superoxid-producerende NADPH-oxidase (O2-) og inducerbar nitrogenoxid (iNOS) mRNA-ekspression, hvilket forhindrer den rigelige produktion af nitrogenoxid (NO), som genererer peroxynitrit (OONO-) i nærvær af O2-.

4. PENTOXIFILINA.

Pentoxifylline er et xanthin-lægemiddel, der er indiceret ved nogle alvorlige alkoholiske hepatitis; det virker også på plasmamembranen af ​​røde blodlegemer og gør det mere formbart, hvilket forbedrer blodgennemstrømningen. Pentoxifyllin udøver adskillige antioxidante og anti-inflammatoriske aktiviteter, såsom at reducere genoprettelse af GSH-niveauer, opretholde mitokondriel levedygtighed, hæmme produktionen af ​​TNF-α, bevare vaskulære endotelfunktioner, og også tilskud med antioxidanter er blevet rapporteret bedre iltningshastigheder, højere GSH og mere robust immunrespons. Der var også en reduktion i hospitalsopholdslængden, tidspunktet for mekanisk ventilation, længden af ​​ICU-opholdene, antallet af multiple organdysfunktioner og dødeligheden hos patienter med ALI/ARDS.

II. Forskningsspørgsmål

Vil administration af adjuverende terapi med specifik antioxidant og pentoxifyllin til patienter med eller uden septisk shock sekundært til alvorlig lungebetændelse på grund af COVID-19, vil det undgå brugen af ​​mekanisk ventilation, reducere brugstiden for en mekanisk ventilator, dage på hospitalet blive, mindske lipoperoxidationen, og vil det øge antioxidantkapaciteten hos patienter indlagt på intensiv?

III. Begrundelse

I denne COVID-19-pandemi er alvorlig lungebetændelse og septisk shock den førende årsag til sygelighed og dødelighed på intensivafdelinger verden over. I denne forstand, og baseret på de seneste års opdagelser inden for oxidativt stress, inklusive dem, der for nylig er fundet i vores gruppe, er det nødvendigt at rapportere resultater om nye behandlinger, der er i stand til at reducere den skadelige inflammatoriske respons og redoxtilstanden. Hos patienter med lungebetændelse og septisk shock. Den situation, der i øjeblikket opstår hos patienter, der udvikler sig til sværhedsgrad på grund af infektion med COVID-19.

Septisk shock er blevet præsenteret i andre virussygdomme såsom Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) opdaget for første gang i Saudi-Arabien, hvor det udviste en bred vifte af præsentationer på diagnosetidspunktet, svarende til SARS-COv2 fra patienter uden symptomer, subtile tegn på lungebetændelse eller multiorgansvigt, med kapacitet til at forårsage døden, hvis mulige terapeutiske indgreb med antioxidanter siden da er blevet foreslået, som er blevet foreslået for den nye virus gennem konklusionerne baseret på systematiske reviews.

Mange virussygdomme såsom SARS-CoV, selvom kliniske data er begrænsede, kan udvikle moderat og alvorligt septisk shock og øge ROS- og RNS-produktion, som er forbundet med overekspression af iNOS, NADP-oxidaser, cyclooxygenase to og xanthinoxidase, som aktiverer transkription faktorer såsom NF-B, der resulterer i et forværret pro-inflammatorisk værtsrespons. Også O2 og ONOO deltager som en væsentlig mediator af pro-inflammatorisk interleukinproduktion. Disse vil fortsætte med at stimulere produktionen og frigivelsen af ​​mere ROS og RNS, der kan interferere med mitokondriel respiration, da mitokondriel dysfunktion almindeligvis induceres i et miljø med septisk shock. Derfor kan antioxidantbehandling være en måde at undgå overdreven inflammation forbundet med en historie med høj oxidation hos COVID-19-patienter.

Med denne undersøgelse har vi til hensigt at evaluere effekten af ​​brugen af ​​antioxidanter på udfald i stormregulering som følge af dysregulering af oxidativt stress, afkortning af respiratorbrug, opholdsdage og kliniske konsekvenser gennem måling af organdysfunktion i seks forskellige systemer, ved brug af SOFA-score før og efter interventionen, hos kritisk syge patienter på grund af SARS-Cov2-infektion.

IV. Hypotese

Det antages, at adjuverende terapi med antioxidanter og pentoxifyllin reducerer brugen af ​​ventilator hos patienter med eller uden septisk shock sekundært til svær COVID-19 lungebetændelse og reducerer lipoperoxidation og korrigerer dysregulering af oxidativt stress gennem forøgelse af antioxidantkapaciteten.

V. Primært mål

Giv kombineret antioxidantterapi som et supplement til standardterapi til patienter med eller uden septisk shock sekundært til svær SARS-COV2-lungebetændelse for at evaluere, om det er muligt at undgå intubation, reducere dage med assisteret mekanisk ventilation og forbedre stressdysregulering oxidant, der fører til flere organer fiasko.

VI. Sekundært mål

1. Evaluer forekomsten af ​​komorbiditet hos patienter med eller uden septisk shock og svær SARS-CoV2-lungebetændelse på intensivafdelingen.
2. At evaluere effekten af ​​adjuverende antioxidantbehandling ved at reducere antallet af dage med respiratoren og hospitalsophold hos patienter
3. Analyser effekten på organsvigt i fem enheder og systemer (neurologiske, respiratoriske, hæmodynamiske, hepatiske, hæmatologiske) af hver af terapierne implementeret i de forskellige systemer evalueret med SOFA-score.
4. Mål lipoperoxidation i basale prøver og prøver efter behandling
5. Mål antioxidantkapaciteten i basale prøver og prøver efter behandling.
6. Mål IL-6 i basale prøver og prøver efter behandling.
7. Mål procalcitonin, CRP, troponin, pro-BNP, ferritin og D-dimer.
8. Bestem status for udfald efter komorbiditetslag.
9. Dokumenter brugen af ​​ARA-, ACE-, SGLT2-hæmmere hos patienter med COVID-19.
10. Analyser tidligere brug af steroider og dem, der ikke havde det på en stratificeret måde

VII. Metodik

Studere design

Det er en kvasi-eksperimentel, åben analytisk, prospektiv og longitudinel (før-efter) undersøgelse.

Prøvestørrelse

Prøvestørrelsesberegningen var baseret på undersøgelser, der i øjeblikket har dødelighed ved brug af C-vitamin, fordi der ikke er nogen historie med antioxidanter i klinisk sammenhæng. Prøvestørrelsen blev beregnet ved hjælp af X2 for at sammenligne to uafhængige proportioner.

Derfor vil det være nødvendigt at inkludere 11 patienter i hver gruppe, hvis det ønskes for at opnå 80 % mulighed (80 % effekt) eller 32, hvis styrken er 99 % for at påvise en gennemsnitlig forskel på ≥3 i SOFA mellem grupperne. På den anden side vil behandling være mulig hos disse patienter, det vil være muligt at måle den basale tilstand af oxidativt stress, og tilstand tre efter terapien tillader brug af små prøver, da patienten er hans kontrol.

Statistisk analyse

Kontinuerlige variable vil blive udtrykt som middel ± standardafvigelse eller median med minimum og maksimum, afhængigt af deres fordeling. Kategoriske variable vil blive udtrykt som frekvenser og procenter. Variablernes normalitet vil blive evalueret ved hjælp af Shapiro-Wilk- eller Shapiro-France-testen, afhængigt af stikprøvestørrelsen. Variabler med normalfordeling vil blive analyseret med parametriske tests (elevs t-test for uafhængige målinger eller parret t-test for før-efter målinger). Mens forskellige ikke-parametriske tests blev brugt (Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis eller Wilcoxon signed rank test, afhængigt af det særlige tilfælde) til at kontrastere variable uden Gaussisk fordeling. Analyse af parrede prøver (før-efter) vil blive udført med Friedman eller Wilcoxon og parret t-test, afhængigt af fordelingen af ​​dataene. For multivariat analyse udføres en binær logistisk regressionsanalyse. Også en analyse af gentagne prøver og paneldata, der tester forskellige modeller (grupperet model, model for longitudinelle data, marginal approksimationsmodel og multilevel model).