COVID-19 환자의 표준 요법에 대한 보조 요법으로서의 항산화제 (ANTIOX-COVID)

나. 배경

SARS-CoV-2 바이러스는 약 27-32kb 길이의 게놈을 가진 포지티브 센스 RNA를 가지고 있습니다. COVID-2019 감염은 심각한 폐렴을 일으켜 몇 시간 내에 폐포 허탈로 바뀌고 산소 교환 중단으로 이어집니다. 바이러스의 잠복기는 2~10일이며 임상적 스펙트럼은 무증상 감염부터 중증 호흡부전까지 다양하다. 림프구 감소증, 젖산, 크레아티닌 및 키나제 탈수소 효소가 증가하고 IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL-1β와 같은 인터루킨 농도가 높아집니다. 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α 및 VEGF.

COVID-19를 완치할 수 있는 치료법은 없으며 예방할 수 있는 백신도 없습니다. 최선의 관리 선택이 혈역학 상태를 재정립하고, 장기 부전을 멈추고, 항염증 상태를 개선하고, 산화환원 상태를 개선하는 것임을 고려할 때, 개별 상태가 변하고 환자가 처음에는 동반이환을 가질 수 있기 때문에 관리 전략을 무작위화할 수 없습니다. 패혈증 관리에서 항산화 요법을 지원하는 연구는 동물 모델과 인간에서 시험관 내, 생체 내에서 수행된 연구 범위이므로 특정 항바이러스 약물 또는 항생제로 치료받은 환자가 동시에 영양 보충을 받아야 한다는 증거가 있습니다. 및 산화 방지제.

패혈성 쇼크의 치료법으로서 각 항산화제를 뒷받침하는 데이터는 아래에 언급되어 있습니다.

1. N-아세틸 시스테인.

   글루타티온(GSH) 전구체인 N-아세틸시스테인(NAC)의 투여는 산화성 폐 손상을 제한하기 위한 전략으로서 GSH의 세포내 함량을 증가시키기 때문에 제안되었습니다. 폐포와 폐 조직에서 GSH 대사의 변화는 많은 폐 질환의 중심 특징입니다. NAC는 GSH 합성을 증가시키고 GST(glutathione-S-transferase) 활성을 증가시키며 자유 라디칼(ROS)에 직접 작용합니다. NAC를 적용하면 IL-8, IL-6, ICAM 수준이 감소합니다. 패혈성 쇼크 환자의 NAC는 기계 환기 시간이 짧고 ICU에 머무는 일수가 더 적습니다.

   NAC를 적용하면 IL-8, IL-6, ICAM 수준이 감소합니다. 패혈성 쇼크 환자의 NAC는 기계 환기 시간이 짧고 ICU에 머무는 일수가 더 적습니다. NAC 흡수 및 세포 내 농도는 리포솜(L-NAC)을 사용하여 증가시킬 수 있습니다. 지질다당류(LPS)에 노출된 동물에서 NAC 보충은 폐부종, 지질과산화(OLP), ACE 손상, 클로라민 농도, 폐의 에이코사노이드 트롬복산 및 류코트리엔(LTB2 및 LTB4) 농도를 감소시켰습니다. 임상 시험에서 급성 폐 손상 ALI 또는 ARDS 환자에게 4일 동안 150mg/kg NAC의 볼루스와 50mg/kg/일의 NAC를 보충하면 1일에서 4일까지 산소 공급률이 향상되고 사망률이 감소했습니다.

2. 멜라토닌

   멜라토닌(MT)은 ROS 격리 특성을 가지고 있으며 세포막의 지질, 세포질 단백질, 핵 및 미토콘드리아 DNA를 보호하는 것으로 나타났습니다.

   또한, 또 다른 연구에서 MT는 ROS에 대한 직접적인 제거 활성과 CAT, SOD, GPx, GR 및 감마- glutamylcysteine ​​synthase, MT는 미토콘드리아 내에 축적될 수 있으므로 패혈증 동안 기능 장애가 있는 미토콘드리아에서 전형적인 ROS의 국소 과잉 생산을 감소시킬 수 있습니다. 이러한 유리한 예비 데이터를 기반으로, COVID-19 패혈증의 추가 치료로서 TM의 효능과 안전성을 평가하기 위한 무작위 대조 시험이 보증됩니다. 이전에 언급한 연구에서는 접근이 가능하고 비용이 저렴하여 대유행 발생 시 위험/이득을 평가할 수 있기 때문에 COVID-19에서 고려해야 하는 패혈증에 사용을 권장했습니다.

3. 비타민 C

   아스코르빈산 또는 비타민 C는 여러 효소의 보조인자 역할을 하는 수용성 항산화제입니다. 그것은 비타민 C의 나트륨 의존성 수송체를 통해 장 수준에서 흡수되고, 사구체에서 자유롭게 여과되며, 동일한 수송체를 통해 근위세뇨관 수준에서 재흡수됩니다. Ascorbic acid는 superoxide를 생성하는 NADPH oxidase(O2-)와 inducible nitric oxide(iNOS) mRNA 발현을 억제하여 superoxide(O2-)와 peroxynitrite(OONO-)의 생성을 억제하여 O2-가 있는 상태에서 peroxynitrite(OONO-)를 생성합니다.

4. 펜톡시필리나.

Pentoxifylline은 일부 중증 알코올성 간염에 사용되는 xanthine 약물입니다. 또한 적혈구의 원형질막에 작용하여 더 유연하게 만들어 혈액 관류를 개선합니다. Pentoxifylline은 GSH 수준의 회복 감소, 미토콘드리아 생존력 유지, TNF-α 생성 억제, 혈관 내피 기능 보존과 같은 몇 가지 항산화 및 항염증 활성을 발휘합니다. , 그리고 더 강력한 면역 반응. 또한 ALI/ARDS 환자의 입원 기간, 기계 환기 시간, ICU 체류 기간, 다발성 장기 기능 장애율 및 사망률이 감소했습니다.

II. 연구 질문

COVID-19로 인한 중증 폐렴에 이차적인 패혈성 쇼크가 있거나 없는 환자에게 특정 항산화제와 펜톡시필린을 사용한 보조 요법을 투여할 것인지, 기계 환기 사용을 피할 것인지, 기계 인공 호흡기 사용 시간을 단축할 것인지, 입원 기간을 단축할 것인지 머무르고, 지방 과산화를 감소시키고 집중 치료에 입원한 환자의 항산화 능력을 증가시킬 것인가?

III. 정당화

이 COVID-19 팬데믹에서 중증 폐렴과 패혈성 쇼크는 전 세계 중환자실의 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. 이러한 의미에서, 그리고 우리 그룹에서 최근에 발견된 것을 포함하여 산화 스트레스 분야에서 최근 몇 년간의 발견을 기반으로 해로운 염증 반응과 산화환원 상태를 감소시킬 수 있는 새로운 치료법에 대한 결과를 보고할 필요가 있습니다. 폐렴 및 패혈성 쇼크 환자에서. 현재 코로나19 감염으로 중증으로 진행된 환자에서 발생하는 상황.

패혈성 쇼크는 사우디아라비아에서 처음으로 검출된 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)와 같은 다른 바이러스성 질병에서도 나타났으며, SARS-COv2와 유사하게 진단 당시 광범위한 발현양상을 보였다. 증상이 없는 환자, 폐렴 또는 다기관 부전의 미묘한 징후, 죽음을 초래할 수 있는 능력이 있는 환자로부터 항산화제를 사용한 가능한 치료적 개입이 제안되었으며, 체계적 검토를 기반으로 한 결론을 통해 새로운 바이러스에 대해 제안되었습니다.

SARS-CoV와 같은 많은 바이러스성 질병은 임상 데이터가 제한적이지만 중등도 및 중증 패혈성 쇼크를 발생시킬 수 있으며 ROS 및 RNS 생산을 증가시킬 수 있으며 이는 iNOS, NADP 옥시다아제, 사이클로옥시게나아제 2 및 전사를 활성화하는 크산틴 옥시다아제의 과발현과 관련이 있습니다. NF-B와 같은 요인은 염증 유발 숙주 반응을 악화시킵니다. 또한 O2와 ONOO는 전 염증성 인터루킨 생산의 필수 매개체로 참여합니다. 미토콘드리아 기능 장애는 일반적으로 패혈성 쇼크 환경에서 유발되기 때문에 미토콘드리아 호흡을 방해할 수 있는 더 많은 ROS 및 RNS의 생산 및 방출을 계속 자극할 것입니다. 따라서 항산화제 치료는 COVID-19 환자의 높은 산화력과 관련된 과도한 염증을 피하는 방법일 수 있습니다.

이 연구에서는 6가지 다른 시스템에서 장기 기능 장애 측정을 통해 항산화제 사용이 산화 스트레스 조절 장애, 인공호흡기 사용 단축, 체류 일수 및 임상적 영향으로 인한 폭풍우 조절 결과에 미치는 영향을 평가하고자 합니다. SARS-Cov2 감염으로 인한 중환자의 중재 전후에 SOFA 점수를 사용합니다.

IV. 가설

항산화제와 펜톡시필린을 사용한 보조 요법은 중증 COVID-19 폐렴에 이차적인 패혈성 쇼크가 있거나 없는 환자의 인공호흡기 사용을 줄이고 지질과산화를 감소시키고 항산화 능력의 증가를 통해 산화 스트레스의 조절 장애를 교정한다는 가설이 있습니다.

V. 주요 목적

중증 SARS-COV2 폐렴에 이차적인 패혈성 쇼크가 있거나 없는 환자에게 삽관을 피할 수 있는지, 보조 기계 환기 일수를 줄이고 스트레스 조절 장애를 개선하여 다발성 장기로 이어지는 산화제를 개선할 수 있는지 평가하기 위해 표준 요법의 보조 수단으로 복합 항산화 요법을 제공합니다. 실패.

VI. 보조 목표

1. 중환자실에서 패혈성 쇼크 및 중증 SARS-CoV2 폐렴이 있거나 없는 환자의 동반이환 유병률을 평가합니다.
2. 환자의 인공호흡기 사용 일수 및 입원 일수 감소에 대한 보조 항산화제 요법의 효과를 평가하기 위해
3. SOFA 점수로 평가된 서로 다른 시스템에서 구현된 각 치료법의 5가지 장치 및 시스템(신경학, 호흡기, 혈류역학, 간, 혈액학)에서 장기 부전에 대한 영향을 분석합니다.
4. 기초 및 치료 후 샘플에서 지질 과산화 측정
5. 기초 및 치료 후 샘플의 항산화 능력을 측정합니다.
6. 기초 및 치료 후 샘플에서 IL-6를 측정합니다.
7. 프로칼시토닌, CRP, 트로포닌, pro-BNP, 페리틴 및 D-dimer를 측정합니다.
8. 동반이환 계층별로 결과 상태를 결정합니다.
9. COVID-19 환자의 ARA, ACE, SGLT2 억제제 사용을 문서화합니다.
10. 이전 스테로이드 사용과 사용하지 않은 사람을 계층화하여 분석

VII. 방법론

연구 설계

이는 준 실험적, 개방형 분석, 전향적 및 종적(사후) 연구입니다.

표본의 크기

샘플 크기 계산은 임상적 맥락에서 항산화제의 이력이 없기 때문에 현재 비타민 C를 사용하여 사망률이 있는 연구를 기반으로 합니다. 샘플 크기는 두 개의 독립적인 비율을 비교하기 위해 X2를 사용하여 계산되었습니다.

따라서 80% 가능성(80% 검정력)을 얻으려면 각 그룹에 11명의 환자를 포함하고 그룹 간 SOFA에서 3 이상의 평균 차이를 감지하려면 검정력이 99%인 경우 32명을 포함해야 합니다. 다른 한편으로, 이러한 환자들에서 치료가 가능할 것이고, 산화 스트레스의 기초 상태를 측정하는 것이 가능할 것이며, 치료 후 상태 3은 환자가 그의 대조군이기 때문에 작은 샘플의 사용을 허용할 것입니다.

통계 분석

연속 변수는 분포에 따라 평균 ± 표준 편차 또는 최소값과 최대값의 중앙값으로 표현됩니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 표시됩니다. 변수의 정규성은 샘플 크기에 따라 Shapiro-Wilk 또는 Shapiro-France 테스트를 사용하여 평가됩니다. 정규 분포를 갖는 변수는 파라메트릭 테스트(독립적인 측정을 위한 학생의 t-테스트 또는 전후 측정을 위한 대응 t-테스트)로 분석됩니다. 가우스 분포가 없는 변수를 대조하기 위해 다양한 비모수 테스트(Mann-Whitney 테스트, Kruskal-Wallis 또는 Wilcoxon 부호 순위 테스트, 특정 사례에 따라 다름)가 사용되었습니다. 짝을 이룬 샘플(전후)의 분석은 데이터 분포에 따라 Friedman 또는 Wilcoxon 및 쌍을 이룬 t-테스트로 수행됩니다. 다변량 분석의 경우 이진 로지스틱 회귀 분석이 수행됩니다. 또한 여러 모델(그룹화 모델, 종단 데이터 모델, 주변 근사 모델 및 다중 수준 모델)을 테스트하는 반복 샘플 및 패널 데이터 분석.