Antioxidantien als adjuvante Therapie zur Standardtherapie bei Patienten mit COVID-19 (ANTIOX-COVID)

I. Hintergrund

Das SARS-CoV-2-Virus hat eine Positiv-Sense-RNA mit einem Genom von etwa 27-32 kb Länge. Eine COVID-2019-Infektion verursacht eine schwere Lungenentzündung, die innerhalb weniger Stunden in einen pulmonalen Alveolarkollaps übergeht und zum Stillstand des Sauerstoffaustauschs führt. Die Inkubationszeit des Virus beträgt 2 bis 10 Tage, das klinische Spektrum der Erkrankung reicht von einer asymptomatischen Infektion bis hin zu schwerem Lungenversagen. Es gibt erhöhte Lymphopenie, Laktat, Kreatinin und Kinasedehydrogenase und höhere Konzentrationen von Interleukinen wie IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL- 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α und VEGF.

Es gibt keine Behandlung für die endgültige Heilung von COVID-19, und es gibt keinen Impfstoff, der eine Vorbeugung ermöglicht. In Anbetracht der Tatsache, dass die beste Behandlungsoption darin besteht, den hämodynamischen Status wiederherzustellen, das Organversagen zu stoppen, die entzündungshemmenden Bedingungen zu verbessern und den Redoxstatus zu verbessern, konnten die Behandlungsstrategien nicht randomisiert werden, da sich die individuellen Bedingungen ändern und die Patienten zunächst Komorbiditäten haben können. Die Studien, die eine antioxidative Therapie im septischen Management unterstützen, reichen von solchen, die in vitro, in vivo in einem Tiermodell und Menschen durchgeführt wurden, so dass die Beweise es erforderlich machen, dass Patienten, die mit spezifischen antiviralen Medikamenten oder Antibiotika behandelt werden, gleichzeitig eine Nahrungsergänzung erhalten und Antioxidantien.

Die Daten, die jedes der Antioxidantien als Therapie bei septischem Schock unterstützen, sind unten aufgeführt.

1. N-ACETYLCYSTEIN.

   Die Verabreichung von N-Acetylcystein (NAC), einem Glutathion (GSH)-Vorläufer, wurde als Strategie zur Begrenzung der oxidativen Lungenschädigung vorgeschlagen, da es den intrazellulären Gehalt an GSH erhöht. Veränderungen im GSH-Stoffwechsel, in Alveolen und Lungengewebe sind ein zentrales Merkmal vieler Lungenerkrankungen. NAC erhöht die Synthese von GSH, erhöht die Aktivität der Glutathion-S-Transferase (GST) und hat eine direkte Wirkung auf freie Radikale (ROS). Die Anwendung von NAC reduziert die Spiegel von IL-8, IL-6, ICAM. NAC bei Patienten mit septischem Schock ist mit einer kürzeren Dauer der mechanischen Beatmung und weniger Tagen Aufenthalt auf der Intensivstation verbunden.

   Die Anwendung von NAC reduziert die Spiegel von IL-8, IL-6, ICAM. NAC bei Patienten mit septischem Schock ist mit einer kürzeren Dauer der mechanischen Beatmung und weniger Tagen Aufenthalt auf der Intensivstation verbunden. Die Aufnahme von NAC und die intrazelluläre Konzentration können durch die Verwendung von Liposomen (L-NAC) erhöht werden. Die NAC-Ergänzung bei Tieren, die Lipopolysacchariden (LPS) ausgesetzt waren, reduzierte Lungenödeme, Lipoperoxidation (OLP), ACE-Schäden, Chloraminkonzentration und Konzentrationen der Eicosanoide Thromboxan und Leukotriene (LTB2 und LTB4) in der Lunge. In klinischen Studien verbesserte die Supplementierung mit einem Bolus von 150 mg/kg NAC, gefolgt von 50 mg/kg/Tag NAC über vier Tage bei Patienten mit akuter Lungenschädigung ALI oder ARDS die Oxygenierungsrate von Tag 1 bis 4 und verringerte die Sterblichkeit.

2. MELATONIN

   Melatonin (MT) besitzt nachweislich ROS-sequestrierende Eigenschaften, schützt Lipide in Zellmembranen, Zytosolproteinen und nukleärer und mitochondrialer DNA.

   Darüber hinaus zeigte MT in einer anderen Studie antiapoptotische, antioxidative und pleiotrope entzündungshemmende Wirkungen in vitro und in vivo als direkte Eliminationsaktivität gegen ROS und Stimulierung antioxidativer Enzyme wie CAT, SOD, GPx, GR und Gamma- Glutamylcystein-Synthase kann MT innerhalb der Mitochondrien akkumulieren und so die lokale Überproduktion von ROS reduzieren, die typisch für dysfunktionale Mitochondrien während einer Sepsis ist. Basierend auf diesen günstigen vorläufigen Daten sind randomisierte Kontrollstudien gerechtfertigt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von TM als Zusatzbehandlung bei COVID-19-Sepsis zu bewerten. Die zuvor erwähnten Studien haben den Einsatz bei Sepsis empfohlen, was bei COVID-19 in Betracht gezogen werden sollte, da es auch zugänglich ist und seine Kosten niedrig sind, was es ermöglicht, das Risiko/Nutzen im Falle einer Pandemie abzuwägen.

3. VITAMIN C

   Ascorbinsäure oder Vitamin C ist ein wasserlösliches Antioxidans, das als Cofaktor für mehrere Enzyme fungiert. Es wird auf Darmebene durch den natriumabhängigen Transporter von Vitamin C absorbiert, im Glomerulus frei gefiltert und auf der Ebene der proximalen Tubuli durch denselben Transporter reabsorbiert. Ascorbinsäure hemmt die Produktion von Superoxid (O2-) und Peroxynitrit (OONO-), indem sie die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase (O2-) und die induzierbare Stickoxid (iNOS)-mRNA-Expression hemmt, was die übermäßige Produktion von Stickoxid (NO) verhindert erzeugt Peroxynitrit (OONO-) in Gegenwart von O2-.

4. PENTOXIFILIN.

Pentoxifyllin ist ein Xanthin-Medikament, das bei schwerer alkoholischer Hepatitis indiziert ist; Es wirkt auch auf die Plasmamembran der roten Blutkörperchen und macht sie formbarer, wodurch die Durchblutung verbessert wird. Pentoxifyllin übt mehrere antioxidative und entzündungshemmende Aktivitäten aus, wie z. B. die Verringerung der Wiederherstellung des GSH-Spiegels, die Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit der Mitochondrien, die Hemmung der Produktion von TNF-α, die Aufrechterhaltung der vaskulären Endothelfunktionen und auch die Ergänzung mit Antioxidantien wurde berichtet, bessere Oxygenierungsraten, höheres GSH und eine robustere Immunantwort. Außerdem gab es eine Verringerung der Krankenhausaufenthaltsdauer, der Dauer der mechanischen Beatmung, der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, der multiplen Organdysfunktionsrate und der Sterblichkeitsrate bei Patienten mit ALI/ARDS.

II. Fragestellung

Wird die Verabreichung einer adjuvanten Therapie mit spezifischen Antioxidantien und Pentoxifyllin bei Patienten mit oder ohne septischem Schock infolge einer schweren Lungenentzündung aufgrund von COVID-19 die Verwendung einer mechanischen Beatmung vermeiden, die Verwendungsdauer eines mechanischen Beatmungsgeräts und die Krankenhaustage reduzieren bleiben, die Lipoperoxidation verringern und die antioxidative Kapazität bei Patienten erhöhen, die auf der Intensivstation aufgenommen werden?

III. Rechtfertigung

In dieser COVID-19-Pandemie sind schwere Lungenentzündung und septischer Schock weltweit die Hauptursache für Morbidität und Mortalität auf Intensivstationen. In diesem Sinne und basierend auf den Entdeckungen der letzten Jahre auf dem Gebiet des oxidativen Stresses, einschließlich der kürzlich in unserer Gruppe gefundenen, ist es notwendig, über Ergebnisse zu neuen Behandlungen zu berichten, die in der Lage sind, die schädliche Entzündungsreaktion und den Redoxzustand zu reduzieren. Bei Patienten mit Lungenentzündung und septischem Schock. Die Situation, die derzeit bei Patienten auftritt, die aufgrund einer Infektion mit COVID-19 einen schweren Verlauf nehmen.

Septischer Schock wurde bei anderen Viruserkrankungen wie dem erstmals in Saudi-Arabien entdeckten Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) gezeigt, bei dem es zum Zeitpunkt der Diagnose ein breites Spektrum an Erscheinungsformen aufwies, ähnlich wie bei SARS-COv2 von Patienten ohne Symptome, subtile Anzeichen einer Lungenentzündung oder eines Multiorganversagens, mit der Fähigkeit, den Tod zu verursachen, für die seitdem die möglichen therapeutischen Interventionen mit Antioxidantien vorgeschlagen wurden, die für das neue Virus aufgrund der Schlussfolgerungen auf der Grundlage systematischer Überprüfungen vorgeschlagen wurden.

Viele Viruserkrankungen wie SARS-CoV können, obwohl die klinischen Daten begrenzt sind, einen mäßigen und schweren septischen Schock entwickeln und die ROS- und RNS-Produktion erhöhen, was mit einer Überexpression von iNOS, NADP-Oxidasen, Cyclooxygenase 2 und Xanthinoxidase verbunden ist, die die Transkription aktiviert Faktoren wie NF-B, was zu einer verstärkten entzündungsfördernden Wirtsantwort führt. Außerdem spielen O2 und ONOO als wesentliche Vermittler der entzündungsfördernden Interleukinproduktion eine Rolle. Diese werden weiterhin die Produktion und Freisetzung von mehr ROS und RNS stimulieren, die die mitochondriale Atmung beeinträchtigen können, da eine mitochondriale Dysfunktion häufig in einer Umgebung mit septischem Schock induziert wird. Daher kann die Behandlung mit Antioxidantien eine Möglichkeit sein, eine übermäßige Entzündung zu vermeiden, die mit einer Vorgeschichte hoher Oxidation bei COVID-19-Patienten verbunden ist.

Mit dieser Studie beabsichtigen wir, die Wirkung der Verwendung von Antioxidantien auf die Ergebnisse bei der Sturmregulation aufgrund einer Fehlregulation von oxidativem Stress, einer Verkürzung der Verwendung von Beatmungsgeräten, der Verweildauer und der klinischen Auswirkungen durch die Messung der Organfunktionsstörung in sechs verschiedenen Systemen zu bewerten. Verwendung des SOFA-Scores vor und nach dem Eingriff bei kritisch kranken Patienten aufgrund einer SARS-Cov2-Infektion.

IV. Hypothese

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine adjuvante Therapie mit Antioxidantien und Pentoxifyllin den Einsatz von Beatmungsgeräten bei Patienten mit oder ohne septischem Schock infolge einer schweren COVID-19-Pneumonie reduziert und die Lipoperoxidation verringert und die Fehlregulation von oxidativem Stress durch die Erhöhung der antioxidativen Kapazität korrigiert.

V. Primäres Ziel

Bereitstellung einer kombinierten antioxidativen Therapie als Ergänzung zur Standardtherapie für Patienten mit oder ohne septischen Schock infolge einer schweren SARS-COV2-Pneumonie, um zu bewerten, ob es möglich ist, eine Intubation zu vermeiden, die Tage der assistierten mechanischen Beatmung zu reduzieren und die Stressdysregulation zu verbessern, die zu mehreren Organen führt Fehler.

VI. Sekundäres Ziel

1. Bewerten Sie die Prävalenz von Komorbidität bei Patienten mit oder ohne septischem Schock und schwerer SARS-CoV2-Pneumonie auf der Intensivstation.
2. Bewertung der Wirkung einer adjuvanten antioxidativen Therapie bei der Reduzierung der Tage mit Beatmung und der Tage des Krankenhausaufenthalts bei Patienten
3. Analysieren Sie die Wirkung auf Organversagen in fünf Geräten und Systemen (neurologische, respiratorische, hämodynamische, hepatische, hämatologische) jeder der Therapien, die in den verschiedenen Systemen implementiert wurden, die mit dem SOFA-Score bewertet wurden.
4. Messen Sie die Lipoperoxidation in Basal- und Posttherapieproben
5. Messen Sie die antioxidative Kapazität in Basal- und Posttherapieproben.
6. Messen Sie IL-6 in Basal- und Post-Therapie-Proben.
7. Messen Sie Procalcitonin, CRP, Troponin, Pro-BNP, Ferritin und D-Dimer.
8. Bestimmen Sie den Status der Ergebnisse nach Komorbiditätsschichten.
9. Dokumentieren Sie die Verwendung von ARA-, ACE- und SGLT2-Hemmern bei Patienten mit COVID-19.
10. Analysieren Sie die vorherige Verwendung von Steroiden und diejenigen, die es nicht hatten, auf stratifizierte Weise

VII. Methodik

Studiendesign

Es handelt sich um eine quasi-experimentelle, offene analytische, prospektive und längsschnittliche (vorher-nachher) Studie.

Stichprobengröße

Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf Studien, die derzeit eine Sterblichkeit bei der Verwendung von Vitamin C aufweisen, da es keine Vorgeschichte von Antioxidantien im klinischen Kontext gibt. Die Stichprobengröße wurde unter Verwendung von X2 berechnet, um zwei unabhängige Anteile zu vergleichen.

Daher müssen 11 Patienten in jede Gruppe aufgenommen werden, wenn dies gewünscht wird, um eine Wahrscheinlichkeit von 80 % (80 % Aussagekraft) zu erhalten, oder 32 Patienten, wenn die Aussagekraft 99 % beträgt, um einen mittleren Unterschied von ≥ 3 in der SOFA zwischen den Gruppen zu erkennen. Andererseits wird bei diesen Patienten eine Behandlung möglich sein, es wird möglich sein, den Grundzustand des oxidativen Stresses zu messen, und Zustand drei nach der Therapie ermöglicht die Verwendung kleiner Proben, da der Patient seine Kontrolle ist.

Statistische Analyse

Kontinuierliche Variablen werden je nach ihrer Verteilung als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median mit Minimum und Maximum ausgedrückt. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt. Die Normalität der Variablen wird je nach Stichprobengröße mit dem Shapiro-Wilk- oder Shapiro-France-Test bewertet. Variablen mit Normalverteilung werden mit parametrischen Tests analysiert (Student's t-Test für unabhängige Messungen oder gepaarter t-Test für Vorher-Nachher-Messungen). Während verschiedene nichtparametrische Tests (Mann-Whitney-Test, Kruskal-Wallis- oder Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test, je nach Einzelfall) verwendet wurden, um Variablen ohne Gauß-Verteilung gegenüberzustellen. Die Analyse von gepaarten Proben (vorher-nachher) wird je nach Verteilung der Daten mit Friedman oder Wilcoxon und gepaartem t-Test durchgeführt. Für die multivariate Analyse wird eine binäre logistische Regressionsanalyse durchgeführt. Außerdem eine Analyse wiederholter Stichproben und Paneldaten, die verschiedene Modelle (gruppiertes Modell, Modell für Längsschnittdaten, marginales Approximationsmodell und Mehrebenenmodell) testen.