Les antioxydants comme thérapie adjuvante à la thérapie standard chez les patients atteints de COVID-19 (ANTIOX-COVID)

I. Contexte

Le virus SARS-CoV-2 a un ARN de sens positif, avec un génome d'environ 27 à 32 kb de long. L'infection au COVID-2019 provoque une pneumonie sévère qui se transforme en un collapsus alvéolaire pulmonaire en quelques heures et entraîne l'arrêt des échanges d'oxygène. La période d'incubation du virus est de 2 à 10 jours et le spectre clinique de la maladie va de l'infection asymptomatique à l'insuffisance respiratoire sévère. Il y a une lymphopénie élevée, du lactate, de la créatinine et de la kinase déshydrogénase, et des concentrations plus élevées d'interleukines telles que IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL- 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α et VEGF.

Il n'existe pas de traitement pour la guérison définitive du COVID-19, et il n'existe pas de vaccin qui permette la prévention. Considérant que le meilleur choix de prise en charge est de rétablir l'état hémodynamique, d'arrêter la défaillance d'organe, d'améliorer les conditions anti-inflammatoires et d'améliorer le statut redox, les stratégies de prise en charge ne peuvent pas être randomisées car les conditions individuelles changent et les patients peuvent avoir des comorbidités au début. Les études qui soutiennent la thérapie antioxydante dans la gestion septique vont de celles réalisées in vitro, in vivo dans un modèle animal et chez l'homme, de sorte que les preuves rendent nécessaire que les patients traités avec des médicaments antiviraux spécifiques, ou des antibiotiques, reçoivent en même temps un supplément nutritionnel et antioxydants.

Les données qui soutiennent chacun des antioxydants en tant que thérapie dans le choc septique sont mentionnées ci-dessous.

1. N-ACÉTYLE CYSTÉINE.

   L'administration de N-acétylcystéine (NAC), un précurseur du glutathion (GSH), comme stratégie pour limiter les lésions pulmonaires oxydatives a été proposée car elle augmente le contenu intracellulaire de GSH. Les altérations du métabolisme du GSH, dans les alvéoles et les tissus pulmonaires, sont une caractéristique centrale de nombreuses maladies pulmonaires. La NAC augmente la synthèse de GSH, augmente l'activité de la glutathion-S-transférase (GST) et a une action directe sur les radicaux libres (ROS). L'application de NAC réduit les niveaux d'IL-8, IL-6, ICAM. La NAC chez les patients en choc septique est associée à une durée plus courte sous ventilation mécanique et à moins de jours de séjour en USI.

   L'application de NAC réduit les niveaux d'IL-8, IL-6, ICAM. La NAC chez les patients en choc septique est associée à une durée plus courte sous ventilation mécanique et à moins de jours de séjour en USI. L'absorption de NAC et la concentration intracellulaire peuvent être augmentées grâce à l'utilisation de liposomes (L-NAC). La supplémentation en NAC chez les animaux exposés aux lipopolysaccharides (LPS) a réduit l'œdème pulmonaire, la lipoperoxydation (OLP), les dommages à l'ECA, la concentration de chloramine et les concentrations d'eicosanoïdes thromboxane et de leucotriènes (LTB2 et LTB4) dans les poumons. Dans les essais cliniques, la supplémentation avec un bolus de 150 mg/kg de NAC suivi de 50 mg/kg/jour de NAC pendant quatre jours chez des patients atteints de lésions pulmonaires aiguës ALI ou ARDS a amélioré le taux d'oxygénation du jour 1 au jour 4 et réduit la mortalité.

2. MÉLATONINE

   Il a été démontré que la mélatonine (MT) possède des propriétés de séquestration des ROS, protège les lipides dans les membranes cellulaires, les protéines du cytosol et l'ADN nucléaire et mitochondrial.

   De plus, dans une autre étude, la MT a démontré des effets anti-apoptotiques, antioxydants et anti-inflammatoires pléiotropes in vitro et in vivo en tant qu'activité d'élimination directe contre les ROS et stimulation des enzymes antioxydantes, telles que CAT, SOD, GPx, GR et gamma- glutamylcystéine synthase, la MT peut s'accumuler dans les mitochondries et ainsi réduire la production excédentaire locale de ROS, typique des mitochondries dysfonctionnelles lors d'un sepsis. Sur la base de ces données préliminaires favorables, des essais contrôlés randomisés sont justifiés pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la MT en tant que traitement d'appoint dans le sepsis au COVID-19. Les études précédemment citées ont recommandé son utilisation dans le sepsis, qui est à considérer dans le COVID-19 car elle est également accessible, et son coût est faible, permettant de peser le bénéfice/risque en cas de pandémie.

3. VITAMINE C

   L'acide ascorbique, ou vitamine C, est un antioxydant soluble dans l'eau qui fonctionne comme cofacteur pour plusieurs enzymes. Elle est absorbée au niveau intestinal par le transporteur sodium-dépendant de la vitamine C, filtrée librement dans le glomérule et réabsorbée au niveau des tubules proximaux par le même transporteur. L'acide ascorbique inhibe la production de superoxyde (O2-) et de peroxynitrite (OONO-) en inhibant l'expression de l'ARNm de la NADPH oxydase (O2-) productrice de superoxyde et de l'oxyde nitrique inductible (iNOS), ce qui empêche la production abondante d'oxyde nitrique (NO) qui génère du peroxynitrite (OONO-) en présence de O2-.

4. PENTOXIFILINE.

La pentoxifylline est un médicament xanthine indiqué dans certaines hépatites alcooliques sévères ; il agit également sur la membrane plasmique des globules rouges et la rend plus malléable, améliorant ainsi la perfusion sanguine. La pentoxifylline exerce plusieurs activités antioxydantes et anti-inflammatoires, telles que la réduction de la restauration des niveaux de GSH, le maintien de la viabilité mitochondriale, l'inhibition de la production de TNF-α, la préservation des fonctions endothéliales vasculaires, et également une supplémentation en antioxydants a été rapportée de meilleurs taux d'oxygénation, un GSH plus élevé , et une réponse immunitaire plus robuste. En outre, il y a eu une réduction de la durée du séjour à l'hôpital, du temps de ventilation mécanique, de la durée des séjours en USI, du taux de dysfonctionnement d'organes multiples et du taux de mortalité chez les patients atteints d'ALI/SDRA.

II. Question de recherche

L'administration d'un traitement adjuvant par antioxydant spécifique et pentoxifylline chez les patients avec ou sans choc septique secondaire à une pneumonie sévère due au COVID-19, évitera-t-elle le recours à la ventilation mécanique, réduira-t-elle le temps d'utilisation d'un ventilateur mécanique, les jours d'hospitalisation rester, diminuer la lipoperoxydation et augmentera-t-elle la capacité antioxydante chez les patients admis en réanimation ?

III. Justification

Dans cette pandémie de COVID-19, la pneumonie sévère et le choc septique sont la principale cause de morbidité et de mortalité dans les unités de soins intensifs du monde entier. En ce sens, et sur la base des découvertes de ces dernières années dans le domaine du stress oxydatif, dont celles retrouvées récemment dans notre groupe, il est nécessaire de rapporter des résultats sur de nouveaux traitements capables de réduire la réponse inflammatoire délétère et l'état redox. Chez les patients atteints de pneumonie et de choc septique. La situation qui se produit actuellement chez les patients qui progressent vers la gravité en raison d'une infection par COVID-19.

Le choc septique a été présenté dans d'autres maladies virales telles que le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) détecté pour la première fois en Arabie saoudite, dans lequel il présentait un large éventail de présentations au moment du diagnostic, similaire au SRAS-COv2 de patients sans symptômes, signes subtils de pneumonie ou de défaillance multiviscérale, avec la capacité de provoquer la mort dont les interventions thérapeutiques possibles avec des antioxydants ont été proposées depuis lors qui ont été proposées pour le nouveau virus à travers les conclusions basées sur des revues systématiques.

De nombreuses maladies virales telles que le SRAS-CoV, bien que les données cliniques soient limitées, peuvent développer un choc septique modéré et sévère et augmenter la production de ROS et de RNS, qui est associée à la surexpression d'iNOS, des NADP oxydases, de la cyclooxygénase deux et de la xanthine oxydase, qui active la transcription des facteurs tels que NF-B entraînant une réponse pro-inflammatoire exacerbée de l'hôte. De plus, O2 et ONOO participent en tant que médiateurs essentiels de la production d'interleukines pro-inflammatoires. Ceux-ci continueront à stimuler la production et la libération de plus de ROS et de RNS qui peuvent interférer avec la respiration mitochondriale puisque le dysfonctionnement mitochondrial est généralement induit dans un environnement de choc septique. Par conséquent, le traitement antioxydant peut être un moyen d'éviter une inflammation excessive associée à des antécédents d'oxydation élevée chez les patients COVID-19.

Avec cette étude, nous avons l'intention d'évaluer l'effet de l'utilisation d'antioxydants sur les résultats de la régulation des tempêtes en raison de la dérégulation du stress oxydatif, du raccourcissement de l'utilisation du ventilateur, des jours de séjour et des répercussions cliniques grâce à la mesure du dysfonctionnement des organes dans six systèmes différents, en utilisant le score SOFA avant et après l'intervention, chez les patients gravement malades en raison d'une infection par le SRAS-Cov2.

IV. Hypothèse

On émet l'hypothèse que le traitement adjuvant avec des antioxydants et de la pentoxifylline réduit l'utilisation du ventilateur chez les patients avec ou sans choc septique secondaire à une pneumonie COVID-19 sévère et diminue la lipoperoxydation et corrige la dérégulation du stress oxydatif grâce à l'augmentation de la capacité antioxydante.

V. Objectif principal

Fournir un traitement antioxydant combiné en complément du traitement standard pour les patients avec ou sans choc septique secondaire à une pneumonie SARS-COV2 sévère afin d'évaluer s'il est possible d'éviter l'intubation, de réduire les jours de ventilation mécanique assistée et d'améliorer la dérégulation du stress échec.

VI. Objectif secondaire

1. Évaluer la prévalence de la comorbidité chez les patients avec ou sans choc septique et pneumonie SARS-CoV2 sévère en USI.
2. Évaluer l'effet d'un traitement antioxydant adjuvant sur la réduction des jours avec le ventilateur et des jours d'hospitalisation chez les patients
3. Analyser l'effet sur la défaillance d'organe dans cinq dispositifs et systèmes (neurologiques, respiratoires, hémodynamiques, hépatiques, hématologiques) de chacune des thérapies mises en œuvre dans les différents systèmes évalués avec le score SOFA.
4. Mesurer la lipoperoxydation dans des échantillons basaux et post-thérapeutiques
5. Mesurez la capacité antioxydante dans des échantillons basaux et post-thérapie.
6. Mesurez l'IL-6 dans des échantillons basaux et post-thérapeutiques.
7. Mesurez la procalcitonine, la CRP, la troponine, le pro-BNP, la ferritine et les D-dimères.
8. Déterminer le statut des résultats par strates de comorbidité.
9. Documenter l'utilisation des inhibiteurs de l'ARA, de l'ECA et du SGLT2 chez les patients atteints de COVID-19.
10. Analyser l'utilisation précédente de stéroïdes et ceux qui n'en avaient pas de manière stratifiée

VII. Méthodologie

Étudier le design

Il s'agit d'une étude quasi-expérimentale, ouverte, analytique, prospective et longitudinale (avant-après).

Taille de l'échantillon

Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur des études qui ont actuellement une mortalité utilisant la vitamine C car il n'y a pas d'antécédents d'antioxydants dans le contexte clinique. La taille de l'échantillon a été calculée en utilisant X2 pour comparer deux proportions indépendantes.

Il faudra donc inclure 11 patients dans chaque groupe si on le souhaite pour obtenir 80% de possibilité (80% de puissance) ou 32 si la puissance est de 99% pour détecter une différence moyenne ≥3 de SOFA entre les groupes. D'autre part, un traitement sera possible chez ces patients, il sera possible de mesurer l'état basal du stress oxydatif, et l'état trois après la thérapie permet l'utilisation de petits échantillons, car le patient est son témoin.

Analyse statistique

Les variables continues seront exprimées en moyenne ± écart-type ou médiane avec minimum et maximum, selon leur distribution. Les variables catégorielles seront exprimées en fréquences et en pourcentages. La normalité des variables sera évaluée à l'aide du test de Shapiro-Wilk ou de Shapiro-France, selon la taille de l'échantillon. Les variables à distribution normale seront analysées avec des tests paramétriques (test t de Student pour les mesures indépendantes ou test t apparié pour les mesures avant-après). Tandis que divers tests non paramétriques ont été utilisés (test de Mann-Whitney, test de Kruskal-Wallis ou test des rangs signés de Wilcoxon, selon le cas particulier) pour opposer des variables sans distribution gaussienne. L'analyse d'échantillons appariés (avant-après) sera effectuée avec Friedman ou Wilcoxon et un test t apparié, en fonction de la distribution des données. Pour l'analyse multivariée, une analyse de régression logistique binaire sera effectuée. Également une analyse d'échantillons répétés et de données de panel testant différents modèles (modèle groupé, modèle pour données longitudinales, modèle d'approximation marginale et modèle multiniveaux).