Antioksidanter som adjuvant terapi til standard terapi hos pasienter med COVID-19 (ANTIOX-COVID)

I. Bakgrunn

SARS-CoV-2-viruset har et positiv sanse-RNA, med et genom på omtrent 27-32 kb i lengde. COVID-2019-infeksjon forårsaker alvorlig lungebetennelse som går over i en pulmonal alveolær kollaps i løpet av få timer og fører til at oksygenutvekslingen stopper. Inkubasjonstiden for viruset er 2 til 10 dager, og det kliniske spekteret av sykdommen varierer fra asymptomatisk infeksjon til alvorlig respirasjonssvikt. Det er forhøyet lymfopeni, laktat, kreatinin og kinasedehydrogenase, og høyere konsentrasjoner av interleukiner som IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL- 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNy, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α og VEGF.

Det finnes ingen behandling for den definitive kuren av COVID-19, og det er ingen vaksine som tillater forebygging. Tatt i betraktning at det beste behandlingsvalget er å gjenopprette hemodynamisk status, stoppe organsvikt, forbedre antiinflammatoriske tilstander og forbedre redoksstatus, kunne ikke behandlingsstrategier randomiseres siden individuelle forhold endres, og pasienter kan ha komorbiditeter i begynnelsen. Studiene som støtter antioksidantbehandling i septisk behandling spenner fra de som er utført in vitro, in vivo i en dyremodell og mennesker, så bevisene gjør det nødvendig at pasienter behandlet med spesifikke antivirale legemidler, eller antibiotika, samtidig får kosttilskudd og antioksidanter.

Dataene som støtter hver av antioksidantene som terapi ved septisk sjokk er nevnt nedenfor.

1. N-ACETYL CYSTEIN.

   Administrering av N-acetylcystein (NAC), en glutation (GSH) forløper, som en strategi for å begrense oksidativ lungeskade har blitt foreslått siden det øker det intracellulære innholdet av GSH. Endringer i GSH-metabolismen, i alveoler og lungevev, er et sentralt trekk ved mange lungesykdommer. NAC øker syntesen av GSH, øker aktiviteten av glutation-S-transferase (GST), og har en direkte virkning på frie radikaler (ROS). Påføring av NAC reduserer nivåene av IL-8, IL-6, ICAM. NAC hos pasienter med septisk sjokk er assosiert med kortere tid på mekanisk ventilasjon og færre dagers opphold på intensivavdelingen.

   Påføring av NAC reduserer nivåene av IL-8, IL-6, ICAM. NAC hos pasienter med septisk sjokk er assosiert med kortere tid på mekanisk ventilasjon og færre dagers opphold på intensivavdelingen. NAC-opptak og intracellulær konsentrasjon kan økes ved bruk av liposomer (L-NAC). NAC-tilskudd hos dyr eksponert for lipopolysakkarider (LPS) reduserte lungeødem, lipoperoksidasjon (OLP), ACE-skader, kloraminkonsentrasjon og konsentrasjoner av eikosanoidene tromboksan og leukotriener (LTB2 og LTB4) i lungen. I kliniske studier forbedret tilskudd med en bolus på 150 mg/kg NAC etterfulgt av 50 mg/kg/dag NAC i fire dager hos pasienter med akutt lungeskade ALI eller ARDS oksygeneringshastigheten fra dag 1 til 4 og reduserte dødeligheten.

2. MELATONIN

   Melatonin (MT) har vist seg å ha ROS-sekvestrerende egenskaper, beskytter lipider i cellemembraner, cytosolproteiner og kjernefysisk og mitokondrielt DNA.

   Videre, i en annen studie, demonstrerte MT anti-apoptotiske, antioksidant- og pleiotropiske antiinflammatoriske effekter in vitro og in vivo som direkte elimineringsaktivitet mot ROS og stimulering av antioksidantenzymer, som CAT, SOD, GPx, GR og gamma- glutamylcysteinsyntase, kan MT akkumuleres i mitokondriene og dermed redusere den lokale overskuddsproduksjonen av ROS, som er typisk ved dysfunksjonelle mitokondrier under sepsis. Basert på disse gunstige foreløpige dataene, er randomiserte kontrollstudier garantert for å vurdere TMs effekt og sikkerhet som en tilleggsbehandling ved COVID-19-sepsis. De tidligere nevnte studiene har anbefalt bruk ved sepsis, som bør vurderes ved COVID-19 siden den også er tilgjengelig, og kostnadene er lave, noe som gjør det mulig å veie risiko/nytte ved en pandemi.

3. VITAMIN C

   Askorbinsyre, eller vitamin C, er en vannløselig antioksidant som fungerer som en kofaktor for flere enzymer. Det absorberes på tarmnivå gjennom den natriumavhengige transportøren av vitamin C, filtreres fritt i glomerulus, og reabsorberes på proksimalt tubulinivå gjennom samme transportør. Askorbinsyre hemmer produksjonen av superoksid (O2-) og peroksynitritt (OONO-) ved å hemme superoksidproduserende NADPH-oksidase (O2-) og induserbart nitrogenoksid (iNOS) mRNA-ekspresjon, som forhindrer rikelig produksjon av nitrogenoksid (NO) som genererer peroksynitritt (OONO-) i nærvær av O2-.

4. PENTOXIFILINA.

Pentoxifylline er et xanthin-medikament indikert i noen alvorlig alkoholisk hepatitt; den virker også på plasmamembranen til røde blodceller og gjør den mer formbar, og forbedrer dermed blodgjennomstrømningen. Pentoksifyllin utøver flere antioksidant- og anti-inflammatoriske aktiviteter, som å redusere gjenopprettingen av GSH-nivåer, opprettholde mitokondriell levedyktighet, hemme produksjonen av TNF-α, bevare vaskulære endotelfunksjoner, og også tilskudd med antioksidanter har blitt rapportert bedre oksygeneringshastigheter, høyere GSH og mer robust immunrespons. Det var også en reduksjon i sykehusoppholdslengden, tidspunktet for mekanisk ventilasjon, lengden på ICU-oppholdene, antallet organdysfunksjoner og dødeligheten hos pasienter med ALI/ARDS.

II. Forskningsspørsmål

Vil administrering av adjuvant terapi med spesifikke antioksidanter og pentoksifyllin hos pasienter med eller uten septisk sjokk sekundært til alvorlig lungebetennelse på grunn av COVID-19, vil det unngå bruk av mekanisk ventilasjon, redusere brukstiden for en mekanisk ventilator, dager på sykehus bli, redusere lipoperoksidasjonen og vil det øke antioksidantkapasiteten hos pasienter innlagt på intensivbehandling?

III. Berettigelse

I denne COVID-19-pandemien er alvorlig lungebetennelse og septisk sjokk den ledende årsaken til sykelighet og dødelighet på intensivavdelinger over hele verden. I denne forstand, og basert på de siste årenes oppdagelser innen oksidativt stress, inkludert de nylig funnet i vår gruppe, er det nødvendig å rapportere resultater om nye behandlinger som er i stand til å redusere den skadelige inflammatoriske responsen og redokstilstanden. Hos pasienter med lungebetennelse og septisk sjokk. Situasjonen som for tiden oppstår hos pasienter som utvikler seg til alvorlighetsgrad på grunn av infeksjon med COVID-19.

Septisk sjokk har blitt presentert i andre virussykdommer som Midtøsten Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) oppdaget for første gang i Saudi-Arabia, der det viste et bredt spekter av presentasjoner på diagnosetidspunktet, lik SARS-COv2 fra pasienter uten symptomer, subtile tegn på lungebetennelse eller multiorgansvikt, med kapasitet til å forårsake døden som mulige terapeutiske intervensjoner med antioksidanter har blitt foreslått siden da som har blitt foreslått for det nye viruset gjennom konklusjonene basert på systematiske oversikter.

Mange virussykdommer som SARS-CoV, selv om kliniske data er begrenset, kan utvikle moderat og alvorlig septisk sjokk og øke ROS- og RNS-produksjonen, som er assosiert med overekspresjon av iNOS, NADP-oksidaser, cyklooksygenase to og xantinoksidase, som aktiverer transkripsjon faktorer som NF-B som resulterer i en forverret pro-inflammatorisk vertsrespons. Også O2 og ONOO deltar som en viktig mediator for pro-inflammatorisk interleukinproduksjon. Disse vil fortsette å stimulere produksjonen og frigjøringen av mer ROS og RNS som kan forstyrre mitokondriell respirasjon siden mitokondriell dysfunksjon ofte induseres i et miljø med septisk sjokk. Derfor kan antioksidantbehandling være en måte å unngå overdreven betennelse assosiert med en historie med høy oksidasjon hos COVID-19-pasienter.

Med denne studien har vi til hensikt å evaluere effekten av bruk av antioksidanter på utfall i stormregulering på grunn av dysregulering av oksidativt stress, forkorting av respiratorbruk, oppholdsdager og kliniske konsekvenser gjennom måling av organdysfunksjon i seks forskjellige systemer, ved bruk av SOFA-score før og etter intervensjonen, hos kritisk syke pasienter på grunn av SARS-Cov2-infeksjon.

IV. Hypotese

Det antas at adjuvant terapi med antioksidanter og pentoksifyllin reduserer respiratorbruk hos pasienter med eller uten septisk sjokk sekundært til alvorlig COVID-19 lungebetennelse og reduserer lipoperoksidasjon og korrigerer dysregulering av oksidativt stress gjennom økning av antioksidantkapasitet.

V. Primært mål

Gi kombinert antioksidantterapi som et tillegg til standardbehandling for pasienter med eller uten septisk sjokk sekundært til alvorlig SARS-COV2-lungebetennelse for å evaluere om det er mulig å unngå intubasjon, redusere dager med assistert mekanisk ventilasjon og forbedre stressdysregulering-oksidant som fører til flere organer. feil.

VI. Sekundært mål

1. Evaluer forekomsten av komorbiditet hos pasienter med eller uten septisk sjokk og alvorlig SARS-CoV2-lungebetennelse på intensivavdelingen.
2. For å evaluere effekten av adjuvant antioksidantbehandling for å redusere antall dager med respirator og dager med sykehusopphold hos pasienter
3. Analyser effekten på organsvikt i fem enheter og systemer (nevrologisk, respiratorisk, hemodynamisk, hepatisk, hematologisk) av hver av terapiene implementert i de forskjellige systemene evaluert med SOFA-score.
4. Mål lipoperoksidasjon i basale prøver og prøver etter behandling
5. Mål antioksidantkapasiteten i basalprøver og prøver etter behandling.
6. Mål IL-6 i basalprøver og prøver etter behandling.
7. Mål prokalsitonin, CRP, troponin, pro-BNP, ferritin og D-dimer.
8. Bestem status for utfall etter komorbiditetslag.
9. Dokumenter bruken av ARA, ACE, SGLT2-hemmere hos pasienter med COVID-19.
10. Analyser tidligere bruk av steroider og de som ikke hadde det på en stratifisert måte

VII. Metodikk

Studere design

Det er en kvasi-eksperimentell, åpen analytisk, prospektiv og longitudinell (før-etter) studie.

Prøvestørrelse

Prøvestørrelsesberegningen var basert på studier som i dag har dødelighet ved bruk av vitamin C fordi det ikke er noen historie med antioksidanter i klinisk sammenheng. Prøvestørrelsen ble beregnet ved å bruke X2 for å sammenligne to uavhengige proporsjoner.

Derfor vil det være nødvendig å inkludere 11 pasienter i hver gruppe hvis ønskelig for å oppnå 80 % mulighet (80 % effekt) eller 32 hvis effekten er 99 % for å oppdage en gjennomsnittlig forskjell på ≥3 i SOFA mellom gruppene. På den annen side vil behandling være mulig hos disse pasientene, det vil være mulig å måle den basale tilstanden av oksidativt stress, og tilstand tre etter terapien tillater bruk av små prøver, da pasienten er hans kontroll.

Statistisk analyse

Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik eller median med minimum og maksimum, avhengig av deres fordeling. Kategoriske variabler vil bli uttrykt som frekvenser og prosenter. Normaliteten til variablene vil bli evaluert ved hjelp av Shapiro-Wilk- eller Shapiro-France-testen, avhengig av prøvestørrelsen. Variabler med normalfordeling vil bli analysert med parametriske tester (Students t-test for uavhengige målinger eller paret t-test for før-etter målinger). Mens forskjellige ikke-parametriske tester ble brukt (Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis eller Wilcoxon signed rank test, avhengig av det spesielle tilfellet) for å kontrastere variabler uten gaussisk fordeling. Analyse av parede prøver (før-etter) vil bli utført med Friedman eller Wilcoxon og paret t-test, avhengig av fordelingen av dataene. For multivariat analyse vil det bli utført en binær logistisk regresjonsanalyse. Også en analyse av gjentatte prøver og paneldata som tester ulike modeller (gruppert modell, modell for longitudinelle data, marginal tilnærmingsmodell og flernivåmodell).