Immunomodulatoristen nanopartikkelien annosten eskalaatiotutkimus (PRECIOUS-01)
Ensimmäinen vaiheen I annoksen eskalaatiotutkimus ihmisessä, jossa arvioidaan immunomoduloivien nanopartikkelien turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa
PRECIOUS-01 on immunomoduloiva aine, joka koostuu muuttumattomista luonnollisista tappaja-T-soluista (iNKT) -aktivaattorista, treitolseramidi-6:sta (ThrCer6, IMM60) ja New Yorkin ruokatorven levyepiteelikarsinooma-1:n (NY-ESO-1) syöpä-kivesantigeenipeptideistä. poly(maito-ko-glykolihappo) (PLGA) nanopartikkelissa.
PRECIOUS-01 on kehitetty NY-ESO-1-positiivisten syöpien hoitoon.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Kehittyneiden kiinteiden kasvainten nopeasti kehittyvässä hoitoympäristössä immunoterapeuttiset lähestymistavat ovat mullistaneet potilaiden syövänhoidon. Näistä edistysaskelista huolimatta on olemassa jatkuva tarve kehittää uusia immunoterapeuttisia hoitomuotoja, jotka pystyvät järjestämään tehokkaita kasvainten vastaisia immuunivasteita. Tutkijat tutkivat uutta immunomoduloivien nanolääkkeiden luokkaa: PLGA-nanohiukkasia, jotka on ladattu kasvainantigeenillä ja iNKT-soluagonistilla.
PLGA on biohajoava polymeeri, jolla on minimaalinen (systeeminen) myrkyllisyys ja jonka Food and Drug Administration (FDA) sekä Euroopan lääkevirasto (EMA) ovat hyväksyneet käytettäväksi erilaisissa lääkkeitä kuljettavissa alustoissa. Kasvainantigeenejä ja immunomodulatorisia molekyylejä voidaan käyttää yhdessä -kapseloitu PLGA-pohjaisiin nanopartikkeleihin. Prekliinisissä tutkimuksissa nämä PLGA-pohjaiset nanopartikkelit voivat indusoida kasvainten vastaisia immuunivasteita. Tutkijat pyrkivät tutkimaan PLGA-pohjaisia nanopartikkeleita, jotka sisältävät kasvainantigeeniä NY-ESO-1 ja iNKT-soluaktivaattoria IMM60 niiden kyvystä indusoida kasvainvastaisia vasteita syöpäpotilailla.
NY-ESO-1 on syöpä-kives-antigeeni, joka ilmentyy normaalisti kivesten itusoluissa ja istukan trofoblasteissa. NY-ESO-1 ilmentyy kuitenkin myös monissa syövissä, joiden esiintyvyys on korkea (noin 25-30 % useista [edenneistä] syövistä, kuten melanooma [40 %], keuhko [2-32 %], virtsarakko. [32-35 %] ja munasarjasyöpä [30 %]). NY-ESO-1 pystyy saamaan aikaan immuunivasteita. Potilailla, joilla on NY-ESO-1-positiivisia kasvaimia, on spontaaneja tai rokotteen aiheuttamia humoraalisia ja sellulaarisia immuunivasteita tätä antigeeniä vastaan. Siksi NY-ESO-1:tä pidetään sopivana kasvainantigeenina kliinistä lisäarviointia varten. Kliiniset tutkimukset ovat jo osoittaneet NY-ESO-1-proteiinin ja -peptidien turvallisuuden ja siedettävyyden potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä.
NY-ESO-1-ohjattujen immuunivasteiden muodostamiseksi antigeeniä esittelevät solut (APC:t) ottavat vastaan NY-ESO-1-proteiinin ja prosessoivat sitä pieninä proteiinifragmentteina, peptideinä. Tietyt peptidit voivat sitoutua potilasspesifisiin HLA-molekyyleihin, ja tämän jälkeen T-solujen T-solureseptori (TCR) tunnistaa tämän HLA-peptidikompleksin solukalvolla. Kun TCR sitoutuu spesifisesti HLA-peptidikompleksiin, T-solu stimuloituu ja suorittaa tehtävänsä, toisin sanoen kasvainsolujen tappaminen CD8+ T-soluilla. Kohdassa 1 esitetään yleiskatsaus peptideihin, joiden tiedetään sitoutuvan tiettyihin HLA-alleeleihin ja joiden T-solut tunnistavat joko CD4+- tai CD8+-T-solut.
Hiukkasmaisten rokotteiden tiedetään saavan aikaan parempia immuunivasteita APC:iden suuremman oton ansiosta. Antigeenien ja adjuvanttien kapselointi samaan polymeeriseen nanopartikkeliin voi tehostaa T-soluvasteita. Aiemmissa tutkimuksissa NY-ESO-1-kokoproteiini kapseloitiin adjuvanttiin ISCOMATRIX ja sen osoitettiin indusoivan spesifisiä T-soluvasteita suurimmassa osassa potilaita. iNKT-soluagonistit ovat sopivampia adjuvantteja johtuen niiden suuremmasta aktiivisuudesta pieninä annoksina ja iNKT-solujen DC:iden aktivoimisesta. Tässä suhteessa tutkijat käyttävät PLGA-nanohiukkasia, jotka on ladattu NY-ESO-1-antigeenillä ja iNKT-soluagonistia IMM60, rinnakkaiskuljetusjärjestelmänä.
NY-ESO-1-antigeenin kapseloinnin helpottamiseksi pitkiä (85-111 (peptidi #2) ja 117-143 (peptidi #3)) ja lyhyitä (157-165 (peptidi #4)) peptidejä sisällytetään nanopartikkeleihin. Yhdessä kolme valittua NY-ESO-1-peräistä peptidiä esiintyy 80 %:ssa luokan I ja luokan II HLA-alleeleista Euroopan populaatiossa. Samanlaisia peptidejä (79-116 ja 118-143) ladattiin aiemmin DC:ille yhdessä α-GalCerin kanssa ja toimitettiin syöpäpotilaille äskettäisessä kliinisessä tutkimuksessa. Tuon tutkimuksen tulokset osoittivat iNKT-solujen laajenemista, CD4+ T-soluvasteita 118-143-peptidiä vastaan 7/8 potilaalla ja CD8+ T-soluvasteita 79-116-peptidiä vastaan 3/8 potilaalla (Gasser, Sharples et al. 2018). ). Tässä on lisätty lyhyt peptidi (157-165), jonka esittelee erittäin yleinen HLA-A2.1-molekyyli. Näin ollen on odotettavissa suurempia CD8+ T-soluvasteita tätä epitooppia vastaan ja ihmisen iNKT-solujen parempi aktivaatio IMM60:n toimesta johtuen yhteiskapseloinnista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Alankomaat, 6525 GA
- Radboudumc
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18 vuotta tai vanhempi tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
- Suorituskykytila (ECOG 0 tai 1).
- Arvioitu elinajanodote vähintään 6 kuukautta.
- Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt ja/tai metastaattinen kiinteä kasvain, jonka sairaus etenee lähtötilanteessa ja jolle ei ole saatavilla standardihoitoa.
- IHC-vahvistettu NY-ESO-1-positiivisuus ennen seulontaa (raja-arvo: 1 % positiivisia soluja) kasvainkudoksessa (arkistoidussa) paikallisten laboratorioohjeiden mukaisesti.
- Kohde, jolla on arvioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta suoritetuilla laboratorioarvoilla määritettynä:
- Hemoglobiini (Hb) ≥ 6 mmol/L;
- Absoluuttinen lymfosyyttiluku (ALC) > 0,8 x 109/l;
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
- verihiutalemäärä > 100 x 109/l;
- Kreatiniinitaso normaalin institutionaalisen rajan sisällä;
- Seerumin bilirubiini < 25 μmol/L;
- Seerumin maitohappodehydrogenaasi (LDH) ≤ normaalin yläraja (ULN);
- Alkalinen fosfataasi (ALP), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ ULN, elleivät ne liity maksametastaaseihin (jolloin pitoisuuksien tulee olla < 3 ULN).
- Aiemmat hoidosta johtuvat toksisuudet tulee ratkaista asteeseen < 2 CTCAE v5.0:n mukaisesti, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
- Kaikilla hedelmällisessä iässä olevilla koehenkilöillä (määritelty alle 2 vuotta viimeisten kuukautisten jälkeen tai jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti seulonnassa (virtsa/seerumi) ja suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää EU:n kliinisen tutkimuksen mukaan Fasilitointiryhmän ohjaus tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkestä vähintään 120 päivään PRECIOUS-01:n viimeisen annon jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden kumppanien tulee myös käyttää ehkäisymenetelmiä, ja he eivät suosittele siittiöiden luovuttamista.
- Ennen rekisteröintiä tutkittavalla on mahdollisuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus kansainvälisen harmonisointineuvoston (ICH) hyvän kliinisen käytännön (GCP) ja kansallisten sääntöjen/paikallisten määräysten mukaisesti.
- Seurannan odotettu riittävyys.
Poissulkemiskriteerit:
- Toinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kohdunkaulan in situ -syöpää ja ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää,
- Kliininen epäily tai radiologinen näyttö aktiivisista aivometastaaseista. Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, jotka on hoidettu aiemmin ja jotka ovat osoittautuneet vakaiksi (tietokonetomografia [CT] tai magneettikuvaus [MRI] < 30 päivää) ja ilman steroideja yli 3 kuukauden ajan, ovat sallittuja.
- Koehenkilöt, joilla on ollut tromboembolisia tapahtumia viimeisen vuoden aikana.
- Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta syöpähoitoa (sytotoksiset, biologiset tai tutkittavat aineet), ellei viimeisestä annoksesta ole kulunut vähintään 4 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, 6 viikkoa mitomysiini-C:llä tai nitrosoureoilla) PECIOUS-01:n hallinta. Palliatiivisen sädehoidon saamisesta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa. Krooninen hoito ei-tutkittavalla gonadotropiinia vapauttavilla hormonianalogeilla tai muulla hormonaalisella tai tukihoidolla on sallittua.
- Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai pieni kirurginen toimenpide 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista (paitsi port-a-cath tai keskusjohto i.v. sijoitus tai biopsia) tai suuren leikkauksen tarve koehoidon aikana.
- Samanaikainen oraalinen tai i.v. immunosuppressiiviset lääkkeet. Inhaloitavat, paikalliset tai intranasaaliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat steroidit < 10 mg/vrk (prednisonia ekvivalentti) ovat sallittuja, jos autoimmuunisairautta ei ole.
- Hallitsematon tartuntatauti, eli negatiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV), hepatiitti C -viruksen (HCV) ja kuppa (Treponema Pallidum Hemagglutination Assay [TPHA]) varalta.
- (Systeeminen) autoimmuunisairaus, kuten tulehduksellinen suolistosairaus, multippeliskleroosi ja lupus, mutta niihin rajoittumatta. Potilaita, joilla on tyypin 1 diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta autoimmuunisen kilpirauhastulehduksen jälkeen ja ihosairauksia (ekseema ja psoriaasi) ei suljeta pois.
- Aiemmin kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuspäivää), kuten aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen hyökkäys (TIA), epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin (NYHA) aste II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, hallitsematon verenpainetauti, lääkitystä vaativa sydämen rytmihäiriö, merkitykselliset patologiset EKG-löydökset tai hallitsematon verenpaine (systolinen > 150 mm Hg ja/tai diastolinen > 100 mm Hg).
- Vakavat (verenvuoto ja hyytymät) sairaudet, jotka voivat häiritä PRECIOUS-01:n turvallista antoa.
Epänormaalit tai kliinisesti merkittävät hyytymisparametrit kliinisen tutkijan harkinnan mukaan, esim.
- Protrombiiniaika – kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR)
- Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT)
- Antikoagulanteilla hoidettavat potilaat suljetaan pois, jos hyytymisparametrit ovat terapeuttisten intervallien ulkopuolella, jotka on kuvattu annetun hoidon valmisteyhteenvedossa (SmPC).
- Todisteet kaikista muista tiloista (kuten psykologiset/perheeseen liittyvät sosiologiset/maantieteelliset ongelmat, psykiatriset sairaudet, tartuntataudit, lääkärintarkastus tai laboratoriolöydökset), jotka voivat häiritä suunniteltua hoitoa, vaikuttaa potilaan hoitomyöntyvyyteen tai asettaa potilaan suuren hoitoon liittyvän riskin komplikaatioita. Näistä ehdoista on keskusteltava tutkittavan kanssa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Aiemmin vaikeita allergisia jaksoja ja/tai Quincken turvotusta.
- Aikaisempi allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto, kantasolu- tai luuydinsiirto.
- Tunnettu yliherkkyys jollekin PRECIOUS-01:n aineosalle.
- Raskaana oleville tai imettäville naisille. Seerumin raskaustesti tulee tehdä 7 vuorokauden sisällä ennen koehoidon aloittamista, jotta varmistetaan hedelmällisyys.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: KALKI-01
Tukikelpoiset aiheet saavat kolme i.v.
PRECIOUS-01-infuusiot 3 viikon välein kolmessa annoksenmäärityskohortissa (matala: 0,4 mg/kg, keskitaso: 0,8 mg/kg ja korkea: 1,6 mg/kg kiinteät annokset).
Koehenkilöitä seurataan turvallisuuden ja annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) esiintymisen varalta.
Annoksen korotusvaiheissa käytetään mallia 3+3.
Kohorttia kohden otetaan peräkkäin kolme aihetta.
Jos suurinta siedettyä annosta (MTD) ei saavuteta suunnitelluissa annoksen korotuskohorteissa, RP2D perustuu havaittuun turvallisuuteen ja immuunivastetta moduloivaan aktiivisuuteen farmakodynaamisena parametrina, joka tukee RP2D:tä.
Otoskoko perustuu MTD/RP2D:n määritykseen.
Jotta saadaan kerättyä riittävästi tietoa immuunijärjestelmään liittyvien parametrien muutoksista partikkelien farmakodynamiikan lukemana, kaksi suurinta annoskohorttia suunnitellaan laajentavan yhteensä kuuteen potilaaseen tai suurimman annoksen kohortin laajentamista yhteensä yhdeksään potilaaseen, riippuen havaitusta myrkyllisyydestä
|
Koehenkilöt rekisteröidään johonkin kolmesta annostuskohortista (kolme kohorttia kohden suunnitellun annoksen nostamista varten ja suunniteltu laajennus yhteensä kuuteen potilaaseen kahdessa suurimmassa annoskohortissa PRECIOUS-01:n farmakodynaamisten vaikutusten arvioimiseksi. RP2D, jos MTD:tä ei saavuteta).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
PECIOUS-01:n turvallisuus
Aikaikkuna: Ilmoittautumisesta 21 päivään viimeisestä PRECIOUS-01-annostuksesta (kaikki AE) mukaan lukien. Asiaan liittyviä haittavaikutuksia ja haittavaikutuksia seurataan 17 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.
|
Hoidon yhteydessä ilmenevien haittatapahtumien ilmaantuvuus National Cancer Instituten haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) v5.0:n mukaan, joka raportoi vakavuuden ja läheisyyden.
|
Ilmoittautumisesta 21 päivään viimeisestä PRECIOUS-01-annostuksesta (kaikki AE) mukaan lukien. Asiaan liittyviä haittavaikutuksia ja haittavaikutuksia seurataan 17 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.
|
|
Multiplex-immunohistokemiallinen määritys saadakseen tietoa immuunisolujen alaryhmien koostumuksesta
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa ja syklin 3 lopussa (jokainen sykli on 21 päivää)
|
Analysoida immunologinen koostumus kasvainbiopsioissa käyttämällä vakiintunutta immunohistokemian (IHC) määritystä CD3-, CD8-, FoxP3-, CD45RO- ja CD20-positiivisten solujen havaitsemiseksi; nämä tulokset tukevat päätöstä RP2D:stä osana suunniteltua kokeilua.
|
Lähtötilanteessa ja syklin 3 lopussa (jokainen sykli on 21 päivää)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D)
Aikaikkuna: Ilmoittautumisesta 21 päivään viimeisestä PRECIOUS-01 -annostuksesta mukaan lukien. Sivuvaikutuksia seurataan 17 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.
|
Määrittää PRECIOUS-01:n suositellun vaiheen 2 annoksen (RP2D) seuraavaa vaiheen II koetta varten.
|
Ilmoittautumisesta 21 päivään viimeisestä PRECIOUS-01 -annostuksesta mukaan lukien. Sivuvaikutuksia seurataan 17 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.
|
|
Immunologiset vasteet veressä
Aikaikkuna: Tutkimuksen aloittamisesta tietokannan lukitsemiseen, jonka arvioidaan tapahtuvan 24 kuukautta myöhemmin
|
INKT-solujen ja T-solujen toiminnallisten vasteiden esiintymistä ja suuruutta tutkitaan.
Seerumin sytokiinitasot määritetään sytokiinihelmisarjalla.
T-soluspesifisyys testataan multimeerianalyysillä.
DC-, iNKT-solu- ja NK-soluaktivaatiotilan ja -toiminnallisuuden tutkimukset (sytokiinivasteet) virtaussytometrillä.
PAXgene-veri kerätään ennen jokaista IMP-annosta ja 24 tuntia sen jälkeen.
IFN:ään liittyvien geenien mRNA-tasot määritetään qPCR:llä.
Anti-NY-ESO-1-vasta-aineita tutkitaan.
|
Tutkimuksen aloittamisesta tietokannan lukitsemiseen, jonka arvioidaan tapahtuvan 24 kuukautta myöhemmin
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Paras kokonaisvastaus
Aikaikkuna: Tutkimuksen aloittamisesta tietokannan lukitsemiseen, jonka arvioidaan tapahtuvan 24 kuukautta myöhemmin
|
Vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa (RECIST) v1.1.
käytetään parhaan kokonaisvasteen arvioimiseen.
|
Tutkimuksen aloittamisesta tietokannan lukitsemiseen, jonka arvioidaan tapahtuvan 24 kuukautta myöhemmin
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Petronella B. Ottevanger, MD, PhD, Radboud University Medical Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Dolen Y, Kreutz M, Gileadi U, Tel J, Vasaturo A, van Dinther EA, van Hout-Kuijer MA, Cerundolo V, Figdor CG. Co-delivery of PLGA encapsulated invariant NKT cell agonist with antigenic protein induce strong T cell-mediated antitumor immune responses. Oncoimmunology. 2015 Aug 12;5(1):e1068493. doi: 10.1080/2162402X.2015.1068493. eCollection 2016.
- Creemers JHA, Pawlitzky I, Grosios K, Gileadi U, Middleton MR, Gerritsen WR, Mehra N, Rivoltini L, Walters I, Figdor CG, Ottevanger PB, de Vries IJM. Assessing the safety, tolerability and efficacy of PLGA-based immunomodulatory nanoparticles in patients with advanced NY-ESO-1-positive cancers: a first-in-human phase I open-label dose-escalation study protocol. BMJ Open. 2021 Nov 30;11(11):e050725. doi: 10.1136/bmjopen-2021-050725.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- NL 72876.091.20
- 2017 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
- 2017-002568-41 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .